Darmkrebs: DNA-Reparaturdefekte machen den Unterschied

Patienten mit DNA-Mismatch-Repair-defizientem (dMMR) metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC), das auch noch eine hohe Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-high) aufweist, machen nur etwa 4 % des Gesamtkollektivs aus. Sie haben aber unter konventionellen Therapien eine gegenüber den Patienten mit normaler DNA-Reparatur deutlich schlechtere Prognose.

Dafür hat sich gezeigt, dass der Reparatur-Defekt ein positiver prädiktiver Marker für ein Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren ist: In den USA ist der PD1-Inhibitor Nivolumab aufgrund entsprechender Ergebnisse in einer Kohorte der CheckMate-142-Studie bereits für diese Indikation zugelassen, wenn die Patienten vorher Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan erhalten haben. Eine Testung auf dMMR/MSI-high ist dort für alle Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom angezeigt.

In der globalen Phase-II-Studie CheckMate-142 gab es eine Kohorte von insgesamt 119 Patienten, die nach mindestens zwei vorhergehenden systemischen Therapien mit der Kombination aus Nivolumab und dem Anti-CTLA4-Antikörper Ipilimumab behandelt wurden. Beide Antikörper wurden zunächst viermal im dreiwöchigen Abstand gegeben, anschließend erhielten die Patienten alle zwei Wochen Nivolumab bis zu einer Progression.

Primärer Endpunkt war die durch die Prüf­ärzte bestimmte Gesamtansprechrate, die nach median 13,4 Monaten bei 55 % lag; die Rate an Remissionen und Krankheitsstabilisierungen, die über mindestens zwölf Wochen andauerten, betrug 80 %. Die mediane Dauer des Ansprechens war noch nicht erreicht, weil beim Auslesen der Daten 94 % der eingetretenen Remissionen noch andauerten. Progressionsfrei am Leben waren nach neun Monaten noch 76 %, nach zwölf Monaten 71 % aller Patienten, die betreffenden Gesamtüberlebensraten lagen bei 87 bzw. 85 %.

Bezüglich „weicher“ Endpunkte geben die Autoren eine statistisch sig­nifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung bei den „patient-reported outcomes“ einschließlich funktioneller Parameter, Symptome und Lebensqualität an. Etwa jeder dritte Patient (32 %) berichtete über Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4, die aber allesamt handhabbar waren. Auch die 15 Patienten (13 %), die die Behandlung aufgrund von Toxizitäten abbrachen, hatten mit einer Rate von 63 % nicht schlechter angesprochen als die Gesamtkohorte.

Da es noch keine randomisierte Studie dazu gibt, kann man bisher nur aus einem Vergleich mit anderen Daten, etwa aus der Monotherapie-Kohorte von CheckMate-142, folgern, dass die Kombination Nivolumab/Ipilimumab der Monotherapie mit lediglich einem PD1-Inhibitor bezüglich Ansprechen und längerfristiger Prognose zumindest numerisch überlegen ist. Diese Kombination stellt daher eine vielversprechende neue Therapie­option für Patienten mit dMMR/MSI-high-Tumoren dar, und deshalb läuft auch bereits eine Phase-II-Studie in der Erstlinie.

Quelle: Overman MJ et al. J Clin Oncol 2018; 36: 773-779