Doppelt hält besser

Rund ein Drittel der Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie weist interne Tandem-Duplikationen (ITD) in FLT3 auf, die mit einem schlechten Therapieergebnis sowie Gesamtüberleben einhergehen. Auf FLT3-Inhibitoren sprechen Betroffene nicht dauerhaft an. Sie entwickeln häufig Mutationen in der FLT3-Kinase, die zu Resistenzen und damit zum Krankheitsrückfall führen. Eine weitere Herausforderung bei der Therapie mit FLT3-Blockern sind Off-Target-Inhibitionen von z.B. c-KIT, die eine Myelosuppression und Kardiotoxizitäten bedingen können.

Eine Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Mohammad­ Azhar vom Cincinnati Children’s Hospital fand nun in Laborversuchen heraus, dass der JAK2-Hemmer Momelotinib auch gegen FLT3 aktiv zu sein scheint und somit gegen eine Leukämie möglicherweise besser wirkt als andere FLT3-Blocker. Die Substanz inhibierte die ITD von FLT3 in Maus- und primären humanen Zellen. Weiterhin supprimierte Momelotinib klinisch bedeutsame Resistenzvarianten in der Aktivierungsschleife von FLT3 sowie Resistenzen, die unter anderem durch Wachstumsfaktoren vermittelt werden. 

Einen Einfluss auf KIT-mutante Zellen beobachteten die Autor:innen wiederum nicht, woraus sie schlossen, dass die Substanz gegen c-KIT nicht aktiv ist und zu keiner Myelosuppression führt. Momelotinib unterdrückte zudem die Proliferation primärer humaner FLTITD-AML-Zellen und verhinderte eine Leukämieprogression im AML-Mausmodell. 

Diese präklinischen Daten deuten darauf hin, so das Fazit der Autoren, dass Momelotinib die meisten Hürden von FLT3-TKI überwindet. Der JAK2-Inhibitor ist gegen FLT3 aktiv und wirkt Resistenzen entgegen, die durch Mutationen in der Aktivierungsschleife und Wachstumsfaktoren vermittelt werden. Schwere Fälle von Myelosuppressionen wurden bisher in klinischen Studien nicht beobachtet. Dies stütze die Daten aus der vorliegenden Untersuchung, dass Momelotinib nicht gegen c-KIT wirkt.

Quelle: Azhar M et al. Blood Adv 2022; 6: 1186-1192; DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004611