FLT3-positive AML: Nach der Transplantation auf Multikinase-Inhibitor setzen?

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine sehr heterogene Erkrankung mit zahlreichen molekulargenetischen Subgruppen. Für einige davon exis­tieren bereits biomarkergestützte Behandlungsoptionen. Zum Beispiel ist für die FLT3-mutierte AML in der rezidivierten Situation der FLT3-Inhibitor Gilteritinib und für die Erstlinientherapie Midostaurin zugelassen. Sorafenib, ein Multi­kinase-Inhibitor kommt bisher nicht zur Anwendung – obwohl in der SORAML-­Studie mit dem Wirkstoff das ereignisfreie Überleben unabhängig vom Mutationsstatus des FLT3-Gens von median 9 Monaten auf 21 Monate mehr als verdoppelte wurde.¹

Weitere vielversprechende Daten liefern die Autoren der jüngst publizierten Phase-2-Studie SORMAIN. In diese schlossen die Forscher Personen mit AML und internen Tandem-Duplikationen (ITD) im FLT3-Gen ein, die nach allogener Stammzelltransplantation eine komplette hämatologische Remission erreicht hatten.² Die Erhaltung mit Sorafenib reduzierte das Rezidiv­risiko nach zwei Jahren gegenüber Placebo signifikant um drei Viertel. Den stärksten Nutzen schienen dabei Erkrankte mit MRD-Negativität vor sowie diejenigen mit positivem MRD-Status nach Transplantation zu haben.

Chinesische Hämatologen um Dr. Li Xuan, Southern Medical University, Guangzhou, präsentierten nun die ersten Daten einer Phase-3-Studie.³ In dieser prüften sie in einem ähnlichen Setting die Wirksamkeit einer Sorafenib-Erhaltungstherapie.

Leukämiefreies Überleben um knapp zwei Drittel verringert

Die Autoren schlossen 202 Patienten mit FLT3-ITD-mutierter AML in die Studie ein. Die Teilnehmer hatten 60 Tage nach allogener Stammzelltransplantation eine komplette Remission mit vollständiger hämatologischer Rekonstitution erreicht. Randomisiert erhielten sie zwischen Tag 30 und 180 nach der Transplantation zweimal täglich 400 mg Sorafenib oder keine Therapie. Primärer Endpunkt war die kumulative Rezidivrate nach einem Jahr in der Intention-to-treat-Population.

Nach zwölf Monaten entwickelten 7,0 % der Erkrankten im Prüfarm gegenüber 24,5 % in der Kontrolle ein Rezidiv. In der statistischen Auswertung entsprach dies einer Viertelung des Risikos (Hazard Ratio 0,25; p = 0,0010). Die Wahrscheinlichkeit für den Tod halbierte sich (HR 0,48; p = 0,012). Das leukämiefreie Überleben wiederum wurde um beinahe zwei Drittel reduziert (HR 0,37; p < 0,0001).

Die Erhaltungstherapie war gut verträglich, schreiben die Wissenschaftler: Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle und während der ersten 210 Tage traten Grad-3/4-Nebenwirkungen weitgehend gleich häufig auf. Unter Infektionen dieser Schweregrade litten mit 25 % versus 24 % im Prüf- und Kontrollarm jeweils rund ein Viertel der Patienten. Ähnliches galt für akute Graft-versus-Host-Reaktionen (GvHD) mit 23 % versus 21 %. Etwas weniger häufig traten chronische GvHD mit 18 % versus 17 % auf. Lediglich hämatologische Toxizitäten gab es unter Sorafenib mit 15 % versus 7 % in der Kontrolle etwa doppelt so oft.

Als eine Limitation der Studie nennen die chinesischen Forscher die Dauer der Erhaltung. Der Inhibitor wurde für weniger als ein halbes Jahr gegeben – möglicherweise könnte eine längere Behandlung die Ergebnisse verbessern.

Bisherige Empfehlung beruht auf Evidenzlevel B-II

In den jüngst veröffentlichten Empfehlungen der European Society for Blood and Marrow Transplantation für Patienten mit FLT3-ITD-Mutation gehen die Experten um Professor Dr. Ali Bazarbachi, University of Beirut Medical Center, Libanon, auf eine Erhaltungstherapie mit Sorafenib ein.⁴ Sie empfehlen diese aber nur mit einem Evidenzlevel von B-II, weil es bislang keine Daten aus randomisierten Studien gab. Die Phase-2-Untersuchung SORMAIN und die jetzt vorgestellte chinesische Publikation sollten diese Einschränkung nun ausräumen.

Quelle:
1. Röllig C et al. Lancet Oncol 2015; 16: P1691-1699; DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00362-9
2. Burchert A et al. J Clin Oncol 2020; 38: 2993-3002; DOI: 10.1200/JCO.19.03345
3. Xuan L et al. Lancet Oncol 2020; 21: 1201-1212; DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30455-1
4. Bazarbachi A et al. Haematologica 2020; 105: 1507-1516; DOI: 10.3324/haematol.2019.243410