AML-Therapie: Epigenetisches Priming macht Chemo erfolgreicher
Anhand der Blastenzahl wird nach dem Priming mit Azacitidin entschieden, wie die weitere Therapie ablaufen soll.
© wikimedia/Paulo Henrique Orlandi Mourao (CC BY-SA 3.0)
Für eine Synergie von Azacitidin (AZA) und Cytarabin (ARA-C) wird zunächst AZA verabreicht, um so die Expression der Deoxycytidinkinase zu induzieren. Dieses Enzym phosphoryliert ARA-C und wandelt das Prodrug so in den aktiven Bestandteil ARA-CTP um.
In der multizentrischen RAS-AZIC-Studie der Ostdeutschen Studiengruppe für Hämatologie und Onkologie (OSHO) wurde dieser Ansatz individuell adaptiert an das Ansprechen bei 109 Patienten im Alter von median 70 Jahren umgesetzt. Bereits im letzten Jahr hatte Dr. Nadia Jäkel von der Universitätsklinik Halle Remissionsraten von 64 % und eine relativ geringe behandlungsassoziierte Mortalität von 10 % berichtet. Nun stellte sie die finalen Zwei-Jahres-Ergebnisse vor.
Bei hoher Blastenzahl folgt intensive Chemo
Alle Patienten hatten zunächst ein siebentägiges Priming mit AZA (75 mg/m²/Tag s.c.) erhalten. Patienten mit ≥ 45 % Blasten an Tag 15 erhielten eine intensive Chemotherapie (IC) mit Mitoxantron (10 mg/m²/Tag an Tag 1–3) und ARA-C (1 g/m²/zweimal täglich an den Tagen 1,3,5 und 7). Bei einer Blastenzahl < 45 % an Tag 15 wurde AZA an Tag 28 fortgesetzt. Je nach Ansprechen an Tag 56 wurde die Therapie weiter angepasst: Bei Komplettremission mit oder ohne komplette Knochenmarkerholung (CR/CRi) erfolgte eine Erhaltungstherapie mit AZA oder eine allogene Stammzelltransplantation (HCT), wo möglich. Bei einem weniger guten Ansprechen wurde die IC fortgesetzt und bei einer Remission an Tag 90 eine AZA-Erhaltungstherapie oder allogene HCT angeschlossen. Folgende Therapiesequenzen ergaben sich für die Teilnehmer:
- AZA1+AZA2 (22 %),
- AZA1+AZA2+ IC1 (27,5 %),
- AZA1+IC1 (32,1 %) und
- AZA1+IC1+IC2 (8,3 %).
10,1 % der Patienten waren mit AZA1 aus der Studie ausgeschieden.
Mit höchstens einem Zyklus IC steigt das Überleben
Von denjenigen Patienten mit Ansprechen, die AZA ± einen Zyklus IC erhalten hatten, erreichten 91 % eine Remission. Daraus resultierte ein verbessertes Gesamtüberleben: Die mediane Überlebenszeit (OS) lag bei 22 Monaten gegenüber nur 7 Monaten bei Patienten ohne Ansprechen (p < 0,001). Die Zwei-Jahres-Überlebensrate insgesamt betrug 35,1 % mit einem medianen OS von 16 Monaten. Während das Alter keinen Einfluss auf das OS hatte, war dies bei der Genetik klar der Fall: Das mediane OS bei günstiger Genetik oder einem Intermediär-1-Risiko war noch nicht erreicht, während es bei Intermediär-2- oder hohem Risiko bei 15,3 bzw. 11,4 Monaten lag (p = 0,001). Entsprechendes fand sich auch für das ereignisfreie und das rezidivfreie Überleben.
Wie Dr. Jäkel berichtete, erhoffen sich die Wissenschaftler von den begleitenden translationalen Untersuchungen zum Mutationsprofil Ansatzpunkte für eine Optimierung der Therapie auch für Patienten mit höherem genetischem Risiko. Für die übrigen Patienten in höherem Alter ist die Sequenz von epigenetischer Therapie und IC – individuell angepasst nach dem Ansprechen – ein gangbarer Weg, um Ansprechraten mindestens wie bei mehreren IC-Zyklen zu erreichen, aber mit relativ geringer behandlungsassoziierter Mortalität.
Quelle: Jaekel N et al. ASH 2018; Abstract #83
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Anhand der Blastenzahl wird nach dem Priming mit Azacitidin entschieden, wie die weitere Therapie ablaufen soll.
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