AML: Gilteritinib wirkt unabhängig von Ko-Mutationen und hoher FLT3-ITD-Allel-Ratio
Die molekulare Differenzierung der AML ermöglichte die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze.
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Die molekulare Differenzierung der AML aufgrund bestimmter genetischer Aberrationen hat in den letzten Jahren nicht nur zur Unterteilung dieser Krankheit in immer mehr Subgruppen geführt, sondern insbesondere den Weg für die Entwicklung neuartiger Therapien bereitet, die diese molekularen Besonderheiten ausnutzen. Eine solche Mutation ist die Verdoppelung interner Tandemsequenzen nahe der Transmembrandomäne des FLT3-Rezeptors (FLT3-ITD), die mit schlechten Überlebensaussichten und einem hohen Rezidivrisiko einhergeht.
Potenter niedermolekularer FLT3-Inhibitor
Ein hoher Anteil von Zellen mit dieser Mutation, sprich eine hohe Allel-Ratio, erschwert das Erreichen von Remissionen unter einer intensiven Chemotherapie und ist mit einer schlechten Prognose assoziiert.
Gilteritinib ist ein potenter niedermolekularer Inhibitor von FLT3, der sowohl gegen Zellen mit der FLT3-ITD-Mutation als auch gegen solche mit Mutationen in der Tyrosinkinasedomäne des Rezeptors wirksam ist. In den USA wurde die Substanz vor Kurzem für diese Indikation zugelassen.
Ein weiterer Faktor, der das Behandlungsergebnis beeinflussen kann, ist das Vorliegen zusätzlicher Ko-Mutationen in Genen wie DNMT3A. In einer Folgeanalyse der ADMIRAL-Daten wurde deshalb der Einfluss häufiger Ko-Mutationen sowie der FLT3-ITD-Allel-Ratio auf die Resultate ausgewertet. Die Ergebnisse wurden von Professor Dr. Mark J. Levis, Johns Hopkins Medicine, Baltimore, vorgestellt.
Überleben verlängert, Komplettremissionen erhöht
Die US-Zulassung beruht auf der Phase-III-Studie ADMIRAL, in der 371 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML und FLT3-Mutationen im Verhältnis 2:1 auf Gilteritinib (120 mg/d) oder eine Salvage-Chemotherapie randomisiert worden waren. Gilteritinib hatte sich bei beiden primären Endpunkten der Standardtherapie überlegen gezeigt: beim Gesamtüberleben (median 9,3 vs. 5,6 Monate; Hazard Ratio 0,637; p = 0,0007) und bei der Rate an Komplettremissionen (34,0 % vs. 15.3 %; p = 0,0001). Zudem führte der neue Inhibitor zu einer geringeren Toxizität. Die Patienten hatten außerdem eine allogene Stammzelltransplantation erhalten. Im Gilteritinibarm war danach die Behandlung mit dem Inhibitor fortgesetzt worden.
In allen Subgruppen mit Ko-Mutationen überlegen
In der ADMIRAL-Population hatten demnach 90 % der Patienten FLT3-ITD-Mutationen aufgewiesen, nur in wenigen Fällen gemeinsam mit einer Mutation der Tyrosinkinsasedomäne. Bei fast der Hälfte der Patienten (47,9 %) fand sich darüber hinaus eine NPM1-Mutation, bei 31,9 % eine DNMT3A-Mutation (bei 23,8 % traten diese beiden Ko-Mutationen gemeinsam auf) und bei 18,0 % eine WT1-Mutation. 15,5 % der Patienten trugen außerdem eine Ko-Mutation im IDH1- oder IDH2-Gen. Die mediane Allel-Ratio für FLT3-ITD lag bei 0,77, sodass alle Werte ≥ 0,77 als hohe und die darunter liegenden als niedrige Allel-Ratio klassifiziert wurden. Die Auswertung zeigte, dass Gilteritinib in allen Subgruppen mit Ko-Mutationen der Standardtherapie deutlich überlegen war – sowohl im Bereich der Komplettremissionen als auch beim Gesamtüberleben. Am stärksten war dieser Vorteil beim Vorliegen von NPM1- und DNMT3A-Mutationen ausgeprägt. Bei den Teilnehmern mit hoher Allel-Ratio bezüglich FLT3-ITD war Gilteritinib ebenfalls überlegen (Gesamtüberleben median 7,1 vs. 4,3 Monate; HR 0,492; p < 0,0001; Komplettremissionen 27,5 vs. 10,0 %; p = 0,010). Bei niedriger Allel-Ratio war ein numerischer Vorteil für Gilteritinib erkennbar, der beim Gesamtüberleben allerdings statistisch nicht signifikant ausfiel (10,6 vs. 6,9 Monate; HR 0,795; p = 0,2719). Beim kompletten Ansprechen war hingegen eine Signifikanz gegeben (39,8 vs. 18,9 %; p = 0,0081). Eine niedrige Allel-Ratio war in beiden Therapiearmen mit einem längeren Überleben assoziiert, wobei der Unterschied im Chemotherapiearm (median 6,9 vs. 4,3 Monate; p = 0,0021), nicht aber im Gilteritinibarm signifikant ausfiel (median 10,6 vs. 7,1 Monate; p = 0,0712). Diese Subgruppenanalysen zeigen, dass Gilteritinib bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer, FLT3-mutierter AML die Prognose der Patienten deutlich und signifikant verbessert, so Prof. Levis. Und zwar unabhängig vom Vorliegen von Ko-Mutationen und von der FLT3-ITD-Allel-Ratio.Levis MJ et al. J Clin Oncol 2019; 37 (suppl; abstr 7000)
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Die molekulare Differenzierung der AML ermöglichte die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze.
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