Menin-Inhibitoren könnten 30 % der AML-Patienten helfen

Die Interaktion zwischen den Proteinen Menin und MLL* ist ein zentraler onkogener Mechanismus akuter myeloischer Leukämien (AML). Auch das Zusammenspiel von gesundem MLL mit einer mutierten Form von Nucleophosmin 1 (NPM1) wirkt transformierend, erinnerte Professor Dr. ­Andreas ­Burchert vom Universitätsklinikum Gießen und Marburg. Aus diesem Grund hätten Forscher in den vergangenen Jahren Menin-Inhibitoren entwickelt, welche diese Mechanismen blockieren.

Drei präklinische Studien belegten mittlerweile unabhängig voneinander in verschiedenen Krankheitsmodellen eine vielversprechende Wirksamkeit der epigenetischen Medikamente für die NPM1-mutierte und MLL-rearrangierte AML, so der Referent.

Normale Hämatopoese wird nicht beeinflusst

Die Ergebnisse der ersten Publikation demonstrierten, dass eine Hemmung des Menin-MLL-Komplexes u.a. in isolierten AML-Patientenzellen eine Apoptose auslöst.¹ Im Fall von Zelllinien mit einer FLT3-ITD** und NPM1-Mutation wurde diese Wirkung durch die zeitgleiche Gabe von FLT3-Inhibitoren noch verstärkt.­ Behandelten die Forscher Mäuse mit MLL-rearrangierter, FLT3-mutierter AML mit beiden Substanzen, so verringerte sich die Krankheitslast signifikant im Vergleich zur Therapie mit nur einem Medikament oder einer Kontrolle. Gleichzeitig lebten die Tiere unter dem Duo länger.

In einer zweiten Arbeit testeten die Autoren eine Monotherapie mit dem neuen oralen Meninblocker MI-3454 in einem klinisch relevanten, humanisierten AML-Mausmodell, berichtete Prof. Burchert. Die Substanz löste in den Tieren zum Teil Komplettremissionen aus, bzw. drängte die Leukämie zurück und verlängerte das Überleben.² Laut Aussage der Forscher wurde sie gut vertragen und beeinträchtigte die normale Hämatopoese nicht.

Menin-Inhibitor eliminiert präleukämische Zellen

Darüber hinaus deutet die dritte Studie darauf hin, dass der Menin-Hemmer VTP-50469 die Entstehung einer AML bei Mäusen in einer frühen Phase verhindern kann.³ Die Wissenschaftler setzten den Wirkstoff in Tieren ein, die eine NPM1/DNMT3a-getriebene genetische Prädisposition zur Entwicklung einer AML besaßen. Eine orale Gabe der Substanz eliminierte präleukämische Zellen und verlängerte das Überleben der Mäuse.

Der neue Ansatz sei auch deshalb so vielversprechend, weil man damit künftig potenziell 30 % der AML-Patienten molekular behandeln könne, betonte Prof. Burchert. Ihm zufolge gehört NPM1 zu den häufigsten Mutationen der hämatologischen Erkrankung.

* mixed lineage leukemia
** interne Tandem-Duplikation

1. Dzama MM et al. Blood 2020; 136: 2442-2456; DOI: 10.1182/blood.2020005037
2. Klossowski S et al. J Clin Invest 2020; 130: 981-997; DOI: 10.1172/JCI129126
3. Uckelmann HJ et al. Science 2020; 367: 586-590; DOI: 10.1126/science.aax5863

Quelle: Burchert A. 16. Onkologie-Update-Seminar (virtuell)