FLT3-Hemmer als Option für alte AML-Patienten

Der Multikinase-Inhibitor Midostaurin ist zugelassen für Erwachsene mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die eine FLT3-Mutation aufweisen. Der RATIFY-Studie zufolge profitieren Erkrankte, wenn die Substanz mit einer Induktionschemotherapie kombiniert wird. Allerdings konnten nur Erkrankte im Alter von maximal 60 Jahren teilnehmen.¹ Eine modifizierte Induktion, beispielsweise mit Idarubicin oder Daunorubicin im 5+2-Schema bei weniger fitten Patienten war nicht vorgesehen, berichtete Professor Dr. Jorge Sierra vom Hospital de la Santa Creu i Sant Pau in Barcelona. Er stellte die einarmige Phase-3b-Studie A2408 vor, in der genau diese Möglichkeiten im Fokus standen.²

301 Menschen mit neu diagnostizierter AML und FLT3-Alteration nahmen teil. Sie hatten entweder eine interne Tandemduplikation (ITD) oder eine Mutation in der Tyrosinkinasedomäne (TKD). Ihr Alter reichte von 18 bis 85 Jahren und ihr ECOG*-Status belief sich auf maximal 2. Alle Erkrankten bekamen eine Induktion entweder nach dem Schema 7+3 (80,4 %) oder 5+2 (19,6 %) mit Idarubicin (55,1 %) oder mit Daunorubicin (44,9 %) als Anthrazyklin (siehe Tabelle). Zudem mussten sie während der ersten sieben Tage der Induktion in die Studie eingeschlossen worden sein. Vom 8. bis zum 28. Tag erhielten die Patienten zusätzlich zweimal täglich 50 mg Midostaurin.

Nach ein bis zwei 28-tägigen Zyklen erfolgte im Fall einer Komplettremission (CR) oder einer CR mit unvollständiger Erholung (CRi) eine bis zu vier Zyklen dauernde Konsolidierung. Diese umfasste Cytarabin an den Tagen 1, 3 und 5 und Midostaurin an den Tagen 8 bis 28 eines jeden Zyklus. Für die Erhaltung wurde die Behandlung mit dem FLT3-Hemmer fortgesetzt. Waren Patienten mit CR/CRi für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet, setzten sie die Substanz vor der Konditionierung ab.

Komplettremissionen etwas häufiger als in RATIFY

69 % der 301 Teilnehmer begannen eine Konsolidierung und 26 % eine Erhaltungstherapie, berichtete Prof. Sierra. Ein AML-Patient wies keine FLT3-Mutation auf und wurde aus der weiteren Analyse ausgeschlossen. Von den übrigen 300 Erkrankten erhielten 86 (29 %) eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation. Diese erfolgte meist nach erreichter (unvollständiger) Remission und Konsolidierung und in drei Fällen aufgrund eines Induktionsversagens, erläuterte der Experte.

Insgesamt erreichten 80,7 % der Patienten in der Induktion eine CR/CRi und 64 % davon eine CR – etwas mehr als in der RATIFY-Studie, in der die Rate 58,9 % betragen hatte, betonte Prof. Sierra. Die Werte unterschieden sich nicht relevant zwischen

• Männern und Frauen,
• Personen im Alter über und unter 60 Jahren,
• 7+3- und 5+2-Induktion oder
• Anthrazyklin-Therapien mit Idarubicin bzw. Daunorubicin.

Studienteilnehmer über 60 Jahre litten mit 90,8 % im Vergleich zu 78,6 % häufiger unter unerwünschten Ereignissen des Schweregrads von mindestens 3 als jüngere Patienten. Insbesondere kam es bei ihnen öfter zu febrilen Neutropenien. Zudem entwickelten sie auch vermehrt schwere Komplikationen (52,8 % vs. 35,8 %), die vor allem in der Phase von Induktion und Konsolidierung auftraten. Während der Erhaltung waren sie laut Prof. Sierra­ wieder selten. Nebenwirkungen, die eine Dosisanpassung oder -unterbrechung notwendig machten, hatten mit 43,0 % häufiger über 60-Jährige im Vergleich zu 30,2 % bei den Jüngeren.

Keine neuen Nebenwirkungen unter der Kombination

Die Wissenschaftler stellten keine wesentlichen Unterschiede im Toxizitätsprofil von Daunorubicin und Idarubicin in der Induktion fest. Auch gab es keine neuen Sicherheitssignale für die Kombinationen. Für Prof. Sierra ist damit bestätigt, dass die Hinzunahme des FLT3-Inhibitors unabhängig vom Alter der Erkrankten und der Art des Induktionsregimes das Ansprechen von Patienten mit AML und FLT3-Mutation gegenüber der alleinigen Standard-Chemotherapie verbessern kann.

* Eastern Cooperative Oncology Group

1. Stone RM et al. N Engl J Med 2017; 377: 454–464; DOI: 10.1056/NEJMoa1614359
2. Sierra J et al. Blood 2020; 136 ­(Supplement 1): 23–24

Quelle: 62. ASH Annual Meeting 2020 (virtual)