BCL2-Hemmer bei älteren AML-Patienten kombinieren

Bei älteren Patienten mit AML, die für keine intensive Chemotherapie mehr infrage kommen, gibt es bereits Indizien, die für den Einsatz von Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cyt­arabin und mit hypomethylierenden Substanzen sprechen. An der australischen Phase-Ib-Studie CAVEAT¹ (Chemotherapy And Venetoclax in Elderly AML Trial) nahmen bislang 37 weniger fragile Patienten (median 71 Jahre alt) teil, deren Risikokategorien relativ gleichmäßig verteilt waren, berichtete Professor Dr. Andrew H. Wei, The Alfred Hospital und Monash University, Melbourne. Die Teilnehmer erhielten steigende Venetoclax-Dosen (50–600 mg/d) zusammen mit einer Chemotherapie (fünf Tage Cyt­arabin, zwei Tage Idarubicin). Nach dem ersten Zyklus war eine Behandlungspause zur Erholung der Hämatopoese vorgesehen. Patienten in Remission konnten danach für vier Zyklen die Venetoclax-Behandlung als Kombinations- sowie anschließend als Monotherapie fortführen.

Maximal tolerierte Dosis noch nicht erreicht

Die Ergebnisse dieser Dosisfindungsphase waren laut Prof. Wei vielversprechend:

• Die durchschnittliche Ansprechrate (bei allen Patienten in den verschiedenen Dosisstufen) lag bei 71 %, die durchschnittliche Komplettremissionsrate bei 49 %.
• Als Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher wurden vor allem Zytopenien und in 70 % der Fälle eine febrile Neutropenie registriert.
• Bei einem Patienten wurde bei 600 mg/d Venetoclax dosislimitierende Toxizität beobachtet, insgesamt ist die maximal tolerierte Dosis jedoch noch nicht erreicht.

Zudem lag das Gesamtüberleben (OS) bei median 7,7 Monaten. Für Patienten mit Komplettremission ist der Median noch nicht erreicht.

Die OS-Dauer war insbesondere signifikant länger bei Teilnehmern, die zuvor noch keine Therapie mit hypomethylierenden Agenzien oder niedrig dosiertem Cytarabin erhalten hatten (median 18,5 vs. 3,8 Monate; p = 0,0018). Sie war aber – ähnlich wie bei der CLL beobachtet – unabhängig von der zytogenetischen Risikokategorie.

Die gute Verträglichkeit und Wirksamkeit in Kombination mit diesem 7+2-Induktionsprotokoll rechtfertigen die weitere Untersuchung von Venetoclax bei fitten Patienten zusammen mit dem klassischen 7+3-Regime, resümierte der Referent.

In einer Phase-Ib-Studie², die Dr. Courtney D. DiNardo, MD Anderson Cancer Center, Houston, vorstellte, wurde Venetoclax in der Erstlinie bei älteren Patienten in Kombination mit einer hypomethylierenden Substanz (HMA; Decitabin oder Azacitidin) untersucht.

Das Nutzen-Risiko-Profil begüns­tigte eine Venetoclax-Dosis von 400 mg/d, so Dr. DiNardo, mit der in Kombination mit beiden HMA Komplettremissionsraten von über 70 % erzielt wurden, die weitestgehend unabhängig von Alter, Genese der AML (primär oder sekundär) und zytogenetischem Risiko waren. Der geschätzte Medianwert der Überlebensdauer liegt nach median 15 Monaten Nachbeobachtung bei 17,5 Monaten. Ein gutes Drittel der Patienten mit Komplettremission erreichte ein Niveau der minimalen Resterkrankung im Knochenmark von unter 10^-3. Der Anteil war mit Azacitidin tendenziell höher, erläuterte die Referentin. Der Einsatz des BCL2-Inhibitors bei älteren Patienten mit AML erscheine sehr vielversprechend.

1. Wei AH et al. EHA-Kongress 2018; Abstract S1564
2. DiNardo CD et al. EHA-Kongress 2018; Abstract S1563