Mehrheit der NSCLC-Patienten mit MET-Mutation spricht auf Kinasehemmer an

Nach Tumor-DNA-Tests mittels Next-Generation-Sequencing weisen 2,3 % der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) Veränderungen im Exon 14 des MET-Gens auf.¹ Diese Mutation ging in einer Analyse mit einer geringeren Tumormutationslast als bei Patienten mit MET-Exon-14-Wildtyp einher, berichtete Professor Dr. Mark M. Awad vom Dana-Farber Cancer Institute in Bos­ton.

PD-L1-Expression ist häufig hoch

Auf der anderen Seite fand sich bei MET-Exon-14-Veränderung häufiger eine hohe PD-L1-Expression (Tumor Proportion Score ≥ 50 %). Inwieweit die Biomarker ein Ansprechen dieser Tumoren auf eine Immuntherapie vorhersagen, ist noch unklar. Häufig begleiteten andere Mutationen wie CDK4-, MDM2- und MET-Amplifikationen die MET-Exon-14-Veränderungen.

Andere Treibermutationen waren sehr selten (EGFR oder KRAS) oder fehlten ganz (BRAF^V600E, ALK-/ROS1-/NTRK-Fusionen). Als mögliche Gen­veränderungen im Zusammenhang mit einer Resistenz fanden sich häufig sekundäre MET-Mutationen und Amplifikationen und bei einzelnen Patienten eine EGFR/ERBB2-Aktivierung, eine KRAS-Amplifikation und eine PI3K-Mutation, erläuterte Prof. Awad.

Eine erste Therapie für Betroffene mit metastasiertem NSCLC und Exon-14-Mutation in MET hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA am 6. Mai 2020 zugelassen. Basis war die GEOMETRY-mono-1-Studie. In dieser hatte eine Behandlung mit dem Tyrosinkinase­inhibitor Capmatinib beim metastasierten NSCLC ein relevantes klinisches Ansprechen von 41 % bei vorbehandelten Personen und von 68 % bei therapienaiven Patienten aufgewiesen.

Wie Professor Dr. Jürgen Wolf, Zentrum für Integrierte Onkologie, Universitätsklinik Köln, berichtete, wurden in der mehrarmigen Studie auch Kohorten von Patienten mit hochgradiger Amplifikation des MET-Gens ohne Exon-14-Mutation mit Capmatinib (400 mg zweimal täglich) behandelt.² Definiert war die ausgeprägte MET-Amplifikation als eine Genkopienzahl (GCN) von mindestens zehn.

Von den 69 vorbehandelten Personen sprachen nach unabhängiger Beurteilung 29,0 % an; 1,4 % mit einer Komplett- und 27,5 % mit einer partiellen Remission. Weitere 40,6 % blieben stabil. Die Rate des objektiven Ansprechens war bei den 15 nicht vorbehandelten Patienten noch höher (40 %, alle partiell). Hier war außerdem bei 26,7 % der Teilnehmer die Krankheit zeitweise stabil. Die Krankheitskontrollrate betrug damit in beiden Gruppen jeweils gut 70 %.

Das Ansprechen hielt bei den vorbehandelten Patienten im Median 8,3 Monate und bei den nicht vorbehandelten 7,5 Monate an. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug gut 4 Monate in beiden Kohorten. Vorbehandelte Teilnehmer überlebten median 10,61 Monate, nicht vorbehandelte 9,56 Monate.

Besseres Ansprechen bei höherer Genkopienzahl

Betroffene mit NSCLC und mehr als zehn MET-Genkopien sprachen besser auf Capmatinib an als diejenigen mit geringerer Kopienzahl, allerdings längst nicht so gut wie Patienten mit Exon-14-Mutationen, fasste Prof. Wolf die Ergebnisse zusammen.

Eine synergistische Mischung aus zwei Antikörpern (Sym015) soll die MET-Rezeptor-Internalisierung und -Degradation triggern und könnte so effektiver sein als ein TKI, erklärte Professor Dr. D. Ross Camidge, University of Colorado.³ Nach der klinischen Phase 1 war die Dosierung der Antikörpermischung auf 18 mg/kgKG im ersten Zyklus und nachfolgend auf 12 mg/kgKG alle zwei Wochen festgelegt worden.

In einer Phase-2a-Studie wurde der Antikörper-Mix in dieser Dosis bei verschiedenen Tumoren überprüft, u.a. bei 20 Patienten mit ­NSCLC und MET-Amplifikation oder -Exon-14-Auslassmutation. Nebenwirkungen waren meist nur vom Grad 1/2, die Dosis musste lediglich bei einem der Patienten reduziert werden und wurde bei keinem wegen Nebenwirkungen abgesetzt, erklärte Prof. Camidge.

Die von dem Experten vorgestellten Interims­ergebnisse demonstrierten allerdings, dass die hochgesteckten Erwartungen etwas enttäuscht wurden: Bei nicht vorbehandelten Patienten wurde mit 50 % zwar eine ähnlich hohe Ansprechrate wie auf Tyrosinkinase-Hemmer festgestellt, bei den Vorbehandelten aber nur ein geringes Ansprechen oder eine Verzögerung des Krankheitsprogresses. Jetzt soll die Kombination der Antikörper mit MET-TKI geprüft werden, um so eine TKI-Resistenz zu verzögern oder zu behandeln.

Quellen:
1. Awad MM et al. J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 9511); DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9511
2. Wolf J et al. J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 9509); DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9509
3. Camidge DR et al. J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 9510); DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9510
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