Melanome sprechen dank Diclofenac besser auf Immuntherapie an

Melanommetastasen generieren durch ihren Metabolismus ein ganz spezielles extrazelluläres Milieu in ihrer Umgebung. Im Gegensatz zu gesunden Körperzellen nehmen sie extrem viel Glukose auf, setzen diese verstärkt in Laktat um (Warburg-Effekt) und geben letzteres über die MCT1/4-Transporter in die Tumorumgebung ab.

Dadurch kommt es zu einer Ansäuerung des umliegenden Gewebes. „Das ist nicht nur für das Melanom relevant. Das ist ein Phänomen, das wir in ganz vielen – wenn nicht sogar allen – Tumoren finden“, berichtete PD Dr. Sebastian Haferkamp vom Uniklinikum in Regensburg.

Laktat deaktiviert zelluläre Immunabwehr

Laktat im extrazellulären Raum hat eine ganz Reihe von negativen Effekten, darunter die Inhibition von verschiedenen Immunzellen in der unmittelbaren Mikroumgebung. „Säure tut den Immunzellen nicht gut“, fasste der Referent die Situation zusammen.

Die Relevanz für eine Immuntherapie wird im Mausmodell deutlich: Knock-out-Mäuse, deren Zellen kein Laktat bilden konnten, zeigten ein deutlich besseres Ansprechen auf die Anti-PD1/CTLA4-Therapie als Wildtyp-Mäuse, bei denen der Laktatspiegel im Gewebe tumorbedingt anstieg. Was wäre, wenn man der Laktatbildung medikamentös entgegensteuert?

Ein Kandidat mit dieser Eigenschaft ist Diclofenac, ein NSAR, das den MCT1/4-Laktat-Transporter inhibiert. Ein experimenteller Ansatz im Mausmodell zeigte bei der Kombination von Anti-PD1/CTLA4-Therapie und Diclofenac bereits vielversprechende Ergebnisse, was das Tumorwachstum betrifft, so Dr. Haferkamp. Lässt sich das auch für die Humanmedizin nutzen? Studien haben gezeigt, dass ein geringerer Laktatumsatz und progressionsfreies Überleben auch beim Menschen zusammenhängen.

Um weitere klinische Beweise für den Vorteil einer Kombination aus NSAR und Immuntherapie zu finden, haben sich Dr. Haferkamp und seine Regensburger Kollegen mit Wissenschaftlern aus Essen und Mainz für ein gemeinsames Projekt zusammengeschlossen. In der klinischen Studie sollen Patienten mit metastasierendem Melanom, die auf die Therapie mit Checkpointinhibitoren nicht (gut) ansprechen, über neun Wochen zusätzlich orales Diclofenac erhalten. „Wir hoffen, dass wir durch diese Komedikation bei unseren Patienten ein Ansprechen erwirken können“, schloss Dr. Haferkamp. 

Kongressbericht: 32. Deutscher Hautkrebskongress