MRD-Negativität bleibt unter Isa-RVd länger erhalten als unter RVd allein
Isatuximab bewährt sich in Kombinationen und zeigt überzeugende Ergebnisse bei PFS und MRD-Negativität.
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Der CD38-Antikörper Isatuximab ist zugelassen in Kombination mit Dexamethason und entweder Pomalidomid oder Carfilzomib zur Therapie von vorbehandelten Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom, erinnerte PD Dr. Elias K. Mai, Universitätsklinikum Heidelberg.1 Erst kürzlich gab es eine Zulassungsempfehlung der EMA für die Kombination aus Isatuximab, Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (Isa-RVd) bei für eine Transplantation nicht geeigneten Erkrankten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (NDMM). Von der FDA ist die Kombination in dieser Indikation bereits zugelassen.
Auch in der GMMG-HD7-Studie steht die Substanz auf dem Prüfstand. In Teil 1 erhielten 662 Teilnehmende mit NDMM 1:1 randomisiert Isa-RVd oder RVd zur Induktion für insgesamt 18 Wochen, gefolgt von einer Hochdosischemotherapie und autologen Stammzelltransplantation (ASCT). Sprachen die Betroffenen nicht komplett an oder hatten sie eine Hochrisikoerkrankung, konnten sie im Anschluss eine Tandem-Transplantation bekommen. Teil 2 besteht aus einer Erhaltungstherapie mit entweder Isa-R oder alleinigem Lenalidomid für bis zu drei Jahre (erneute 1:1-Randomisierung beider Arme). 94 % vs. 89 % der Patient:innen in Prüfarm vs. Kontrolle setzten die Therapie nach der Induktion fort. 92 % vs. 84 % erhielten eine erste ASCT.
„Die Addition von Isatuximab zu RVd führte nach der Induktion zu einer signifikant höheren Rate an MRD-Negativität“, berichtete der Kollege. „Die MRD-Negativitäts-Raten vertieften sich nach der Transplantation in der Intent-to-treat-Population. 66 % erzielten unter Isa-RVd eine MRD-Negativität im Vergleich zu 48 % im RVd-Arm.“
Nach einem medianen Follow-up von 48 Monaten reduzierte die Induktionstherapie mit Isa-RVd (ohne Konsolidierung) gegenüber RVd das Risiko für Progress oder Tod um 30 % (HR 0,70; p = 0,0184) – und das unabhängig von der Erhaltungstherapie. Das Ergebnis bezeichnete Dr. Mai als „klinisch bedeutsam“. Der PFS-Benefit wurde in den meisten untersuchten Subgruppen beobachtet.
Um die zweite Randomisierung zu berücksichtigen, führten die Forschenden eine Weighted-Risk-Set-Estimator-Analyse durch. Auch bei einer reinen Lenalidomid-Erhaltung ergab sich durch die Addition von Isatuximab zu RVd während der Induktion ein signifikanter PFS-Vorteil (p = 0,016).
Design der IMROZ-Studie
In der IMROZ-Studie waren 446 Erkrankte 3:2 randomisiert worden zu:
- Isa + RVd in der Induktion und Isa + Rd in der Erhaltung oder
- RVd in der Induktion und Rd in der Erhaltung.
Isa-RVd zeigt Vorteile
Das Fazit von Dr. Mai: Isa-RVd sei das erste Regime, mit dem in einer Phase-3-Studie ein tiefes und schnelles Ansprechen am Ende der Induktion und Post-Transplantation erzielt wurde, das sich in einen PFS-Benefit gegenüber RVd übersetzte. GMMG-HD7 dauere an und die nächsten Ergebnisse werden zum PFS ab der zweiten Randomisierung präsentiert.
Basis der FDA-Zulassung von Isa-RVd zur Therapie von nicht transplantationsgeeigneten NDMM-Patient:innen war die IMROZ-Studie, berichtete Prof. Dr. Dr. Robert Z. Orlowski, MD Anderson Cancer Center, Houston.2 Zu mehreren Zeitpunkten wurde dabei die MRD bestimmt (Sensitivität mindestens 10-5).
In der ITT-Population erzielten 58,1 % vs. 43,6 % der Patient:innen in Prüfgruppe vs. Kontrolle eine MRD-Negativität (OR 1,79; p = 0,0014). Bei 46,8 % vs. 24,3 % blieb diese für mindestens zwölf Monate erhalten, nach 60 Monaten betrugen die Anteile 76,1 % vs. 40,0 %. „Mit der Zeit erhöhte sich die Rate der MRD-Negativität“, erläuterte der Referent. 55,5 % vs. 40,9 % sprachen komplett an, bei gleichzeitiger MRD-Negativität.
Median trat eine MRD-Negativität in beiden Armen nach 6,5 Monaten auf. Unter Isa-RVd erreichten dieses Ziel aber mehr Patient:innen auch zu späteren Zeitpunkten als mit RVd. „Personen, die unter Isa-RVd zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie MRD-negativ wurden, hatten ein längeres progressionsfreies Überleben als diejenigen unter RVd“, so Prof. Orlowski. Dasselbe galt für die MRD-Messung nach sechs Monaten. Auch Erkrankte, die wieder MRD-positiv wurden, hatten unter Isa-RVd ein längeres PFS als diejenigen unter RVd alleine.
Insgesamt führte Isa-RVd gegenüber RVd zu einem schnellen und tieferen Ansprechen, gemessen an der MRD-Negativität, resümierte der Kollege. Der Vorteil war konsistent über verschiedene Zeitpunkte und bis zu Monat 60 gegeben. Er übersetzte sich zudem in einen PFS-Unterschied, der über die Zeit erhalten blieb. Darüber hinaus war der Verlust der MRD-Negativität während der Erhaltungsphase unter Isa-RVd mindestens zwei- bis fünffach seltener als unter RVd. Die Ergebnisse stützen die zusätzliche Gabe von Isatuximab während der initialen Therapie und der Erhaltung, schlussfolgerte Prof. Orlowski.
Quellen:
1. Mai EK et al. 66th ASH Annual Meeting 2024; Abstract 769
2. Orlowski R et al. 66th ASH Annual Meeting 2024; Abstract 770
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Isatuximab bewährt sich in Kombinationen und zeigt überzeugende Ergebnisse bei PFS und MRD-Negativität.
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