Neue Therapieoptionen von Biologika bis Genmodifikation

Einer der zentralen kardiovaskulären Risikofaktoren ist und bleibt das erhöhte LDL-Cholesterin. Die Behandlung mit Statinen bringt zwar viele, aber nicht alle Patientinnen und Patienten an den in Leitlinien empfohlenen LDL-Cholesterin-Zielwert. Dies liegt nicht nur an einer begrenzten Wirkstärke, sondern auch daran, dass die Notwendigkeit einer täglichen Einnahme und Unverträglichkeiten die Adhärenz einschränken. Da Statinen der Ruf vorauseilt, Muskelbeschwerden zu verursachen, wird eine auftretende Myalgie manchmal auch fälschlich der Medikation zugeschrieben.

Bempedoinsäure hemmt andere Schritte der Cholesterinsynthese als Statine. Myopathien sind nicht zu erwarten, da die Substanz im Körper aktiviert werden muss durch ein Enzym, das nur in der Leber, nicht aber im Muskel vorkommt. Doch Bempedoinsäure bringt andere Risiken mit sich: Die Harnsäure kann ansteigen und Gallensteine können sich bilden. Außerdem ist der cholesterinsenkende Effekt von Bempedoinsäure relativ schwach. Deshalb ist in der Regel eine Kombination mit dem Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib erforderlich.

Bempedoinsäure bleibt somit ein Nischenmedikament für Menschen, die unter Statinen erhebliche Muskelbeschwerden haben oder keinen Zugang zu wirksameren modernen Alternativen. Diese sind vor allem die PCSK9*-Antikörper Evolocumab und Alirocumab. Sie verlängern die Lebensdauer von LDL-Rezeptoren, indem sie das Enzym PCSK9 hemmen, das deren Abbau einleitet. Die Rezeptoren können somit mehr Cholesterin aus der Zirkulation aufnehmen. PCSK9-Hemmer senken das LDL-Cholesterin um etwa 60 %, auch wenn sie zusätzlich zu Statinen gegeben werden. Dennoch werden sie selten verordnet, weil sie teuer sind und alle zwei bis vier Wochen injiziert werden müssen.

Erster Vertreter eines neuen, mindestens ebenso effektiven Wegs der PCSK9-Hemmung ist Inclisiran. Bei diesem Wirkstoff handelt es sich um eine siRNA, die komplementär an die PCSK9-mRNA bindet, und damit verhindert, dass diese abgelesen und in ein Protein umgebaut wird. Resultat ist eine Reduktion des LDL-Cholesterins um etwa 50 %. Injiziert werden muss Inclisiran ebenfalls, aber nur alle sechs Monate. Hohe Kosten stehen einem breiteren Einsatz der siRNA-Technologie allerdings bisher im Wege.

PCSK9-Gen nach einmaliger Injektion lahmgelegt

Die jüngste Entwicklung ist eine Gentherapie, mit der sich die PCSK9-DNA-Sequenz bei einmaliger Injektion dauerhaft lahmlegen lässt. Beim VERVE-101 genannten Verfahren setzt man Lipid-Nanopartikel ein, die RNA enthalten, mit der der PCSK9-Genabschnitt erkannt und die DNA modifiziert werden kann. Das Prinzip beruht auf der Modifikation einer Base im PCSK9-Gen. Dadurch entsteht ein Stopp-Codon und das Gen kann nicht mehr abgelesen werden. Anders als beim CRISPR/Cas9-Verfahren wird also die DNA nicht geschnitten.

In der Zirkulation binden die Partikel bevorzugt an Apolipoprotein E und gelangen mit diesem in die Hepatozyten, welche daraufhin die Produktion von PCSK9-mRNA einstellen. In Studien an nicht-humanen Primaten konnte die PCSK9-Konzentration durch die Gentherapie für ein Jahr um mehr als 80 % und das LDL-Cholesterin um 70 % gesenkt werden. Bei Personen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie erwies sich die Therapie ebenfalls als effektiv.

* Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9

Quelle: Rinninger F et al. Hamburger Ärzteblatt 2024; 78: 26-28