Therapieresistenz bei CML mit Next Generation Sequencing früher nachweisen
Mittels NGS können Mutationen in der BCR-ABL1-Kinasedomäne früher identifiziert werden.
© wikimedia/Paulo Henrique Orlandi Mourao (CC BY-SA 3.0); iStock/Natalia Varlamova
Mutationen in der Kinasedomäne von BCR-ABL1 sind bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) mit einer Resistenz gegen Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) assoziiert. Um das Auftreten dieser Mutationen möglichst früh zu detektieren, nutzten Forscher in einer populationsbasierten Studie das Next Generation Sequencing (NGS).
In die Studie eingeschlossen waren 121 Patienten: Von ihnen wiesen 99 eine neu diagnostizierte CML auf, während die übrigen 22 schon länger erkrankt waren und zum Zeitpunkt der Resistenzentwicklung gegen Imatinib untersucht wurden. Falls eine Mutation entdeckt wurde, kamen retrospektiv alle vorangegangenen Proben zur Untersuchung, um das erste Auftreten der Mutation und ihre weitere Entwicklung zu dokumentieren.
Bei 25 der 121 Patienten wurde eine Mutation in der Kinasedomäne gefunden, die in 17 Fällen beim ersten Auftreten in sehr niedrigen Konzentrationen vorlag. Unter den 93 Patienten, die unter TKI-Therapie ein komplettes zytogenetisches Ansprechen entwickelt hatten, wiesen 13 eine Mutation auf. Von den sieben Patienten mit klinisch relevanten Mutationen ging dieses Ansprechen bei fünf verloren – mehr als viermal so viele wie bei den 86 Patienten ohne klinisch relevante Mutation (n = 15; p = 0,0031).
Problematik beim Sanger Sequencing
Treten bei der CML Resistenzen gegen Imatinib oder neuere TKI auf, so sind sie in den meisten Fällen durch Mutationen in der Kinasedomäne des BCR-ABL1-Fusionsproteins verursacht, die in den resistenten Zellklonen auftreten. Derartige Mutationen werden in der klinischen Praxis normalerweise mittels konventioneller Sanger Sequenzierung nachgewiesen. Diese ist allerdings mit einer geringen Sensitivität von 15–20 % behaftet. Eine Allelfrequenz kann nicht bestimmt werden und auch zwischen „Compound“- und polyklonalen Mutationen wird nicht unterschieden.
Die Anwesenheit eines mutierten Zellklons – laut Autoren liegt hier die klinische Bedeutung des Nachweises – äußerte sich im Vergleich mit Patienten ohne Mutation in einem signifikant schlechteren progressionsfreien (65,3 vs. 86,9 %; p = 0,0161) und ereignisfreien Fünf-Jahres-Überleben (22,2 vs. 62,0 %; p < 0,0001). Von 41 Patienten, deren Proben drei Monate nach Beginn der TKI-Erstlinienbehandlung verfügbar waren, wurden 10 % bereits zu diesem frühen Zeitpunkt positiv für eine Mutation in der Kinasedomäne getestet. Alle vier Patienten waren progredient und gingen in eine akzelerierte Phase ihrer CML über – im Gegensatz zu nur drei der 37 Patienten ohne eine so frühe Mutation.
NGS kann also zuverlässig Mutationen der Kinasedomäne im BCR-ABL1-Fusionsprotein zu einem Zeitpunkt detektieren, zu dem sie durch die klassische Sequenzierung nach Sanger noch nicht gefunden würden, resümieren die Autoren. Mutationen bereits drei Monate nach Beginn der Therapie seien bislang überhaupt noch nicht beschrieben – ein Befund, der klinische Konsequenzen haben könnte. Denn das bedeute, dass diese empfindliche Nachweistechnik eine frühe Intervention bereits vor Auftreten einer klinisch erkennbaren Therapieresistenz gestatten würde.
Quelle: Kizilors A et al. Lancet Haematol 2019; 6: e276-84.
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