Erhöhte Tumorkontrolle in Phase-1/2-Studie

In 3–4 % aller kolorektalen Karzinome ist die KRAS^G12C-Mutation als onkogener Treiber nachweisbar. „Diese Mutation ist prädiktiv für eine geringe Effektivität von Cetuximab“, erläuterte Professor Dr. Jared Weiss von der University of North Carolina in Chapel Hill. Mit Adagrasib wurde ein selektiver, kovalenter Inhibitor des mutierten KRAS^G12C entwickelt. Er fixiert das Protein irreversibel in seinem inaktiven Zustand, hat eine lange Halbwertszeit von rund 24 Stunden, eine dosisabhängige Pharmakokinetik und durchdringt die Blut-Hirn-Schranke.

In-vivo-Forschungsdaten zufolge resultiere die Ergänzung der ­EGFR-Blockade durch eine gleichzeitige Inhibition der KRAS^G12C-Mutation im nachfolgenden Signalweg in einer stärkeren Tumorregression, erklärte Prof. ­Weiss. Aufgrund präklinischer Daten sei außerdem anzunehmen, dass die Feedback-Aktivierung über den EGF-Rezeptor ein Hauptmechanismus für die Resistenz des CRC gegenüber KRAS^G12C-Inhibitoren ist.

„Unsere Hypothese war daher, Adagrasib mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab zu kombinieren, um die Hemmung des KRAS-abhängigen Signaltransfers zu verstärken oder adaptive Feedback-Mechanismen zu durchbrechen und bessere Therapieergebnisse zu erhalten“, erläuterte Prof. Weiss die Rationale der Phase-1/2-Multikohortenstudie KRYSTAL-1. Darin prüft ein Team um Prof. ­Weiss Adagrasib als Mono- oder Kombinationstherapie bei mehreren metastasierten bzw. inoperablen soliden Tumoren mit KRAS^G12C-Mutation. Darunter sind 46 Patienten mit metastasiertem CRC unter Monotherapie, die mittlerweile im Median 8,9 Monate nachbeobachtet wurden. 

Weitere 32 Teilnehmer erhalten die Kombination Adagrasib plus Cetuximab. In dieser Gruppe erstreckt sich das Follow-up über sieben Monate. Patienten beider Gruppen hatten median bereits drei Vortherapien erhalten (1–10 bzw. 1–8). Auf die Monotherapie sprachen 22 % der Erkrankten an. 

Klinischer Benefit erreichte unter dualer Therapie 100 %

Bei weiteren 64 % wurde eine Tumorstabilisierung erreicht, sodass sich die klinische Benefitrate auf 87 % beläuft. Die Zeit bis zum Ansprechen betrug median 1,4 Monate, die Remissionsdauer 4,2 Monate. Zum Auswertungszeitpunkt wurden 40 % der Patienten weiterhin behandelt. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,6 Monate, das PFS nach einem halben Jahr 42 %. In der Kombinationsgruppe mit Adagrasib plus Cetuximab erreichte die Ansprechrate 43 %, die Stabilisierungsrate 57 %. Damit wurde bei allen Teilnehmern ein klinischer Benefit erreicht. In der Kombinationsgruppe erhalten weiterhin 71 % die Studienmedikation.

Prof. Weiss bescheinigte Adagrasib als Monotherapie sowie im Rahmen der Kombination ein handhabbares Sicherheitsprofil. Häufigste Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Fatigue. Die Kombination Adagrasib/Cetuximab wird jetzt in der Phase-3-Studie ­KRYSTAL-1 als Zweitlinientherapie beim fortgeschrittenen oder metastasierten CRC mit KRAS^G12C-Mutation geprüft. Referenzregime im Kontrollarm sind FOLFIRI oder FOLFOX6, ggf. in Kombination mit einem Angiogenesehemmer.

Quelle:
Weiss J et al. ESMO 2021; Abstract LBA6
Kongressbericht: ESMO Congress 2021