Antikörper plus TKI als effektive Salvagetherapie

Gegenüber Osimertinib resistent werden NSCLC meist entweder durch zusätzliche Mutationen im EGFR-Gen oder durch Veränderungen des MET-Onkogens – in der Regel Amplifikationen. Weitere Medikamente, die eine Chance bieten könnten, sind etwa der Drittgenerations-EGFR-Inhibitor Lazertinib, der auch bei osimertinibresistenten Tumoren wirkt und liquorgängig ist, sowie der bispezifische monoklonale Antikörper Amivantamab, der den EGFR- ebenso wie den MET-Rezeptor hemmt. Dieser ist in den USA bereits zur Behandlung von NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionen zugelassen. 

In die Phase-2-Studie CHRYSALIS wurden Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC eingeschlossen, die nach einer Osimertinib-Therapie progredient waren, wie Professor Dr. Natasha Leighl vom Princess Margaret Cancer Center in Toronto berichtete. Eine Kohorte, die überwiegend Resistenzmutationen im EGFR-Gen (C797S oder andere) oder MET-Amplifikationen aufwies, erhielt Amivantamab als Monotherapie. Eine zweite Kohorte unselektierter, aber ebenfalls osimertinibresistenter und chemotherapienaiver Patienten bekam die Kombination aus Amivantamab und Lazertinib. 

Deutlicher Vorteil für die Kombinationstherapie

Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate. Nach median 6,9 Monaten Beobachtungszeit betrug sie 19 % in der Monotherapie-Kohorte von 121 Patienten, die zu 85 % gegen Osimertinib resistent waren. In der Kombinationsgruppe, in der lediglich 38 % der 45 Patienten eine EGFR-/MET-basierte Resistenz hatten, war sie mit 36 % etwa doppelt so hoch. Die kombinierten Raten an Remissionen und Krankheitsstabilisierungen betrugen in den beiden Kohorten 48 % bzw. 64 %. Auch die mediane Dauer des Ansprechens war unter dualer Behandlung mit 9,6 Monaten länger als unter Monotherapie mit 5,9 Monaten. 

Progrediente Hirnmetastasen traten in beiden Gruppen selten auf (Monotherapie 17 % vs. Kombination 7 %). Das Sicherheitsprofil für beide Substanzen ergab keine bislang unbekannten Nebenwirkungen, so die Referentin.

Extra- und intrazellulär zu hemmen bringt Erfolg

Auch ohne vorherige molekulare Selektion der Patienten ist die Kombination aus Drittgenerations-EGFR-TKI und EGFR-/MET-Antikörper also wirksamer als die Monotherapie mit dem Antikörper, lautete das Resümee. Besonders Erfolg versprechend scheint daher eine Strategie zu sein, bei der nicht nur die extrazellulären, ligandenbindenden Epitope beider Rezeptoren, sondern gleichzeitig die intrazelluläre katalytische Domäne des EGFR-Rezeptors inhibiert wird. In der CHRYSALIS-2-Studie wird die Kombination bei einer Reihe weiterer EGFR-Mutationsszenarien getestet und in der Phase-3-Studie MARIPOSA wird sie in der Erstlinientherapie des NSCLC mit beliebigen EGFR-Mutationen mit Osimertinib verglichen, informierte Prof. Leighl abschließend.