Trastuzumab-Deruxtecan ist Trastuzumab-Emtansin deutlich überlegen

Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat der nächsten Generation. Es wurde gegenüber Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) weiterentwickelt und bietet potenziell Vorteile, erläuterte Professor Dr. ­Javier ­Cortes, International Breast Cancer Center, Vall d’Hebron Institute of Oncology, Barcelona.¹

In der Phase-3-Studie DESTINY-Breast03 wurden beide Antikörper-Wirkstoff-Konjugate erstmals direkt miteinander verglichen. Die ersten Ergebnisse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von gut 15 Monaten ergaben ein hochsignifikant verlängertes PFS unter T-DXd gegenüber T-DM1.

Für die Studie wurden 524 Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem bzw. metastasiertem HER2+ Mammakarzinom 1:1 randomisiert und mit einem der beiden Antikörper-Wirkstoff-Konjugate behandelt. Alle Teilnehmer hatten zuvor bereits Trastuzumab sowie eine Taxan-Chemotherapie erhalten. Knapp ein Viertel hatte bereits zwei Vorbehandlungen hinter sich und ein weiteres Viertel drei und mehr Vortherapien. Etwa 60 % der Teilnehmer hatten im Rahmen dessen Pertuzumab erhalten. Die Studienarme waren insgesamt ausgeglichen, etwa 60 % der Patienten stammten aus dem asiatischen Raum.

Relatives Risiko der Progression sank um 72 %

Die Reduktion des relativen Progressionsrisikos entsprach 72 % (HR 0,28; p = 7,8 x 10–22). Das mediane PFS war im T-DXd-Arm noch nicht erreicht und betrug im Kontrollarm 6,8 Monate. Nach zwölf Monaten waren noch 75,8 % der Patienten ohne Progression im Vergleich zu 34,1 % unter T-DM1.

Die PFS-Auswertung durch das unabhängige Expertengremium bestätigte die der Prüfärzte (HR 0,26; p = 6,5 x 10–24). Der Referent wies darauf hin, dass der Benefit – auch in dieser Deutlichkeit – ebenso in den klinisch relevanten Subgruppen auftrat. Er war unabhängig

• vom Hormonrezeptorstatus,
• vom Vorliegen viszeraler oder klinisch stabiler zerebraler Metastasen,
• von der Anzahl der Vortherapien,
• einer Vorbehandlung mit Pertuzumab.

Ansprechrate mehr als verdoppelt

Beeindruckend sei zudem, dass im Vergleich zum Kontrollarm mehr als doppelt so viele Patienten unter T-DXd eine objektive Remission erzielten, betonte Prof. Cortés, darunter auch doppelt so viele komplette Tumorrückbildungen (ORR 79,7 % vs. 34,2 %; p < 0,0001 bzw. 16,1 % vs. 8,7 %). Unter T-DXd erreichten so zuzüglich der Teilnehmer mit stabilisierter Erkrankung 96,6 % eine Krankheitskontrolle im Vergleich zu 76,8 % unter T-DM1. Nur gut 1 % der Betroffenen wurde im Prüfarm primär progredient (vs. 17,5 %). Die Überlebensdaten seien, so Prof. Cortés­, noch nicht reif. Sie zeigten aber einen positiven Trend für T-DXd mit einer Überlebensrate nach zwölf Monaten von 94,1 % vs. 85,9 % (HR 0,56). Der präspezifizierte Signifikanzwert sei noch nicht erreicht.

Trotz deutlich längerer medianer Therapiedauer von 14,3 Monaten im Vergleich zu 6,9 Monaten ähnelte sich das Sicherheitsprofil beider Substanzen, erklärte der Referent. Die Rate behandlungsbedingter Therapieabbrüche sowie Dosisreduktionen war unter T-DXd höher (12,8 % vs. 5,0 % bzw. 21,4 % vs. 12,6 %). Im Fokus stehe die Lungentoxizität, sagte Prof. Cortés.­ Sie lasse sich bei frühzeitiger Intervention handhaben, erfordere aber ein regelmäßiges Monitoring. In der Studie trat keine Lungentoxizität des Grades 4–5 auf.

„Noch die gesehene“ PFS-Kurven in der Zweitlinie

Nach Ansicht von Prof. Cortés­ unterstreicht die erste Auswertung der DESTINY-Breast03-Studie die Wirksamkeit von T-DXd und weist die Substanz als neuen Zweitlinienstandard für Patienten mit HER2+ metastasiertem Mammakarzinom aus. Dem schloss sich die unabhängige Kommentatorin Professor Dr. Shanu­ Modi vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York an.² Einen so deutlichen Unterschied beim Verlauf der PFS-Kurven habe sie bei Patienten mit bereits vorbehandeltem, metastasiertem HER2+ Brustkrebs noch nicht gesehen, betonte Prof. Modi­. 

Quellen:
1. Cortés J. ESMO Congress 2021; Abstract LBA1; Annals of Oncology 2021; 32: S1283-S1346; 10.1016/annonc/annonc741
2. Modi S. ESMO Congress 2021; Presidential Symposium 1

Kongressbericht – ESMO Congress 2021