Immuntherapie plus IL6-Blockade – wirksamer und verträglicher

Patienten mit Melanom bzw. Lungentumor haben eine schlechte Prognose, wenn sie einen hohen Serumspiegel des Zytokins Interleukin 6 aufweisen. Die IL6-Blockade mit Tocilizumab hat sich zudem bei Betroffenen, die im Verlauf einer Checkpoint-Inhibition steroidrefraktäre Nebenwirkungen entwickeln, in puncto Verträglichkeit bereits als günstig erwiesen, informierte Professor Dr. Dr. ­Jeffrey ­Weber vom Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center, Langone Health Clinic, New York University.

Deshalb wurde eine zweistufige Phase-2-Studie zur Immuntherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab über vier dreiwöchige Zyklen mit gleichzeitiger Gabe von Tocilizumab alle sechs Wochen initiiert.¹ An vier US-Zentren sollen in der zweiten Stufe insgesamt 67 nicht vorbehandelte Patienten mit inoperablen Melanomen der Stadien III/IV rekrutiert werden. Auf die Induktion mit Nivolumab/Ipilimumab/Tocilizumab folgt eine Erhaltung mit Nivolumab/Tocilizumab über weitere zwölf Wochen und schließlich Nivolumab über bis zu zwei Jahre.

Die erste Stufe der Studie ist bereits erfolgreich abgeschlossen. Voraussetzung war, dass unter den ersten 18 Teilnehmern weniger als 30 % unerwünschte Ereignisse des Grades 3–5 auftreten und/oder eine Ansprechrate von mindestens 61 % in den ersten 18 Wochen erreicht wird, berichtete Prof. Weber. Die finalen Endpunkte in der zweiten Phase sind nun eine Rate schwerer Nebenwirkungen (Grad 3–5) von höchstens 20 % und/oder eine Ansprechrate von mindestens 70 %. Mittlerweile liegen Effektivitätsdaten von 29 Patienten und Toxizitätsdaten für insgesamt 41 Teilnehmer vor.

Vergleich mit Checkmate 511 verdeutlicht die Vorteile

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 8,2 Monaten hatten 17 der 29 auf ein Ansprechen evaluierbaren Studienteilnehmer (58 %) eine partielle (PR) oder komplette Remission (CR) erreicht. Bei fünf weiteren gelang eine Tumorstabilisierung, sodass sich die Rate für einen klinischen Nutzen auf 75 % beläuft. Der Median im progressionsfreien Überleben ist noch nicht erreicht, da 20 der 22 Patienten in CR, PR oder mit Krankheitsstabilisierung in anhaltender Remission sind. Prof. Weber erinnerte daran, dass die Ansprechrate von 58 % deutlich über der in CheckMate 511 mit Nivolumab/Ipilimumab liegt – darin betrug sie 47 %.² Dagegen war die Rate an Nebenwirkungen des Grades 3–5 mit lediglich 17 % nur halb so hoch wie in CheckMate­ 511 mit 34 %. Es kam zu drei Todesfällen, Grund war jeweils eine Tumorprogression.

Biomarkeruntersuchungen ergaben, dass ein hoher Spiegel an IL8 in Woche 7 mit einem Progress­risiko und ein hohes Level des Tumornekrosefaktors α bei Therapiebeginn mit immunbedingten Toxizitäten einhergingen. Patienten dagegen, deren IL8-Spiegel initial und im Studienverlauf niedrig war, hatten anhaltend eine stabile Erkrankung oder Remission, berichtete Prof. Weber­.

Im Einzelfall eine Option zur Fortsetzung der CPI

Die Daten der Phase-2-Studie sprechen nach Ansicht des Referenten für die Durchführung einer randomisierten Phase-2-Studie mit Nivolumab/Ipilimumab versus Nivolumab/Ipilimumab/Tocilizumab. Dabei sei die Addition eines IL8-Anti­körpers in Woche 4 oder 7 denkbar. Dem schloss sich Diskutant Professor Dr. Dr. Olivier­ Michielin­ von der Abteilung für Onkologie der Universität Lausanne an.³

Er wies zwar darauf hin, dass die Toxizitätsrate mit zunehmender Studiendauer noch etwas steigen werde, wertete die Daten zur Sicherheit des Triplets dennoch als beruhigend. Die Kombination kann seiner Auffassung nach bei ausgewählten Patienten mit vorangegangener schwerer Toxizität unter Immuntherapie eingesetzt werden, um eine Rechallenge von CPI zu ermöglichen. 

Quellen:
1. Weber J. ESMO Congress 2021; Abstract 1040O
2. Lebbe C et al. J Clin Oncol 2020; 37: 867-875
3. Michielin­ O. ESMO Congress 2021; Proffered Paper session – melanoma and other skin tumours
ESMO Congress 2021