HDAC-Inhibitor liefert bei peripheren T-Zell-Lymphomen gemischte Ergebnisse

Mutationen der epigenetischen Modifier TET2, IDH2 und DNMT3A waren ursprünglich die Rationale dafür, bei T-Zell-Lymphomen den HDAC*-Inhibitor Romidepsin zu untersuchen. Professor Dr. Emmanuel­ Bachy­ von der Université Claude Bernard in Lyon präsentierte nun die finale Analyse von Ro-CHOP­. An der französischen Phase-3-Studie hatten 421 Patienten mit neu diagnostiziertem peripherem T-Zell-Lymphom teilgenommen.¹ Die Kontrolle umfasste CHOP** alle drei Wochen für sechs Zyklen. Im Prüfarm ergänzte 12 mg/m²­ Romidepsin an den Tagen 1 und 8 die Chemotherapie. Beim Auftreten von Toxizitäten konnte die Dosierung auf bis zu 8 mg/m² reduziert werden.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Nach median 27,5 Monaten zeigte sich hier kein signifikanter Vorteil für Romidepsin mit 12,0 Monaten im Vergleich zu 10,2 Monaten (Hazard Ratio [HR] 0,81; p = 0,096). Dies änderte sich auch nicht, wenn die Forscher verschiedene Subgruppen berücksichtigten.

Nur numerisch besser beim Gesamtüberleben

In puncto Gesamt­überleben war der Prüfarm mit median 51,8 Monaten im Vergleich zu 42,9 Monaten im Kontrollarm numerisch etwas besser (HR 0,9; p = 0,477). Die Gesamtansprechraten fielen praktisch identisch aus (63 % vs. 60 %; Komplettremissionen 41 % vs. 37 %).

Nebenwirkungen von mindestens Grad 3 waren vor allem hämatologischer Natur und im Prüfarm häufiger. Die Chemotherapie wurde in dieser Gruppe auch öfter unterbrochen (36 % vs. 20 %) oder reduziert im Vergleich zum Kontrollarm (26 % vs. 15 %). In beiden Gruppen brachen mit jeweils 3 % gleich viele Teilnehmer die Behandlung ab. Ebenfalls gleich häufig kam es zu Todesfällen mit je 1 %. Das Sicherheitsprofil entspricht damit etwa dem aus Phase-1b/2-Studien.

In der Erstlinie scheint Romidepsin somit keinen Fortschritt zu bringen. Subgruppenanalysen sollen jedoch zeigen, so Prof. Bachy, ob bestimmte Patientenpopulationen vielleicht doch profitieren könnten.

In den USA ist Romidepsin für rezidivierte/refraktäre T-Zell-Lymphome zugelassen, die häufig Mutationen in Genen aus dem Umkreis des T-Zell-Rezeptors tragen. Dies kann die Immunogenität beeinträchtigen und ermöglichen, dem Angriff von Immunzellen zu entgehen. Zudem sind HDAC-Inhibitoren in Studien mit höherer PD-L1-Expression und einem besseren Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren assoziiert. Das hat am M.D. Anderson Cancer Center in Houston zur Testung von Romidepsin (Dosis wie in vorheriger Studie) in Kombination mit dem PD1-Inhibitor Pembrolizumab (200 mg) in der rezidivierten Situation geführt.²

Die Patienten der Phase-1/2-Studie waren im Median 67,5 Jahre alt. Die meisten hatten zuvor ein CHOP-Regime erhalten, die Hälfte mindestens drei Vortherapien. Die Gesamtansprechrate lag laut Professor Dr. Swaminathan­ P. Iyer­ bei 50 %. Insgesamt acht der bislang 20 evaluierten Patienten entwickelten eine komplette Remission, zwei eine partielle.

PD-L1-Expression geht mit erhöhtem Ansprechen einher

Vier der Teilnehmer mit Komplett­remission sind nach mehr als einem behandlungsfreien Jahr noch rezidivfrei. Komplettremissionen gingen mit einer höheren Expression von PD-L1 einher als partielle Remissionen oder Krankheitsstabilisierungen (p = 0,048). Die Remissionen traten vor allem bei Menschen mit anaplastischen großzelligen, angioimmunoblastischen und peripheren T-Zell-Lymphomen mit TfH-Phänotyp auf. Keiner der drei Teilnehmer mit Mycosis fungoides sprach an, erklärte Prof. Iyer. Vier Patienten stoppten aufgrund von immunassoziierten Nebenwirkungen die Therapie.

* Histondeacetylase
** Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison

Quellen:
1. Bachy E et al. 62. ASH Annual Meeting (virtuell); Abstract 39
2. Iyer SP et al. 62. ASH Annual Meeting (virtuell); Abstract 645