Multiples Myelom: Triple-Therapie verlängert progressionsfreies Überleben

Erhalten Patienten mit Multiplem Myelom (MM) Bortezomib und Dexamethason zwei Mal in der Woche, erhöht sich das Risiko für Toxizitäten. Demnach könnte die einmal wöchentliche Gabe von Selinexor in Kombination mit dem Standard möglicherweise eine attraktive Alternative darstellen. Die Substanz inhibiert Exportin-1 (XPO1), das von den meisten Krebszellen überexprimiert wird. Hohe XPO1-Level korrelieren mit einer schlechten Prognose, Resistenzentwicklungen und einem aggressiven Verlauf.

Vor ein paar Jahren hatten kanadische Forscher deshalb eine neue Triple-Therapie getestet, bestehend aus Bortezomib, Dexamethason und Selinexor in einer Phase 1b/2-Studie.¹ Die MM-Patienten erhielten die Kombination ein- oder zweimal wöchentlich. Die Gesamtansprechrate (ORR) für alle Teilnehmer betrug 63 % und für die 19 nicht gegenüber einem Proteasom-Inhibitor refraktären bzw. naiven Erkrankten 84 %. Sie lebten im median 17,8 Monate ohne Progress.

Die vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität, zusammen mit dem güns­tigen Nebenwirkungsprofil der einmal wöchentlichen Applikation gab Anlass, die Strategie in einer Phase-3-Studie zu überprüfen.² Professor Dr. Sebastian­ Grosicki­ von der Schlesischen Medizinischen Universität in Katowice und Kollegen schlossen dazu 402 Patienten mit progredienter Erkrankung nach ein bis drei Vortherapien ein. Diese erhielten randomisiert wöchentlich Bortezomib und Dexamethason zweimal pro Woche mit oder ohne wöchentliches Selinexor. Erlitten die Teilnehmer in der Gruppe mit der Zweierkombination einen Progress, konnten sie in den Prüfarm wechseln. 48 % der Betroffenen wiesen eine Hochrisiko-Zytogenetik auf. Im Median hatten die Patienten zwei Vortherapien erhalten.

Mehr als vier Monate länger ohne Progression

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt. Der Unterschied beim PFS fiel mit median 13,93 Monaten vs. 9,46 Monate zugunsten des Prüfarms aus (Hazard Ratio 0,70; p = 0,0075). Auch die ORR und die Rate an tiefen Remissionen waren mit 76,4 % vs. 62,3 % und 44,6 % vs. 32,4 % unter Selinexor, Bortezomib und Dexamethason signifikant höher als mit dem dualen Regime (p = 0,0012 und p = 0,0082).

Die Wissenschaftler beobachteten unter der Triple-Therapie häufiger Thrombozytopenien, Anämien, Pneumonien und Fatigue von Grad 3 oder 4 als in der Kontrolle. Periphere Neuropathien, sowohl aller Grade als auch von mind. Grad 2, gab es im Prüfarm seltener.

Vorteil innerhalb von 24 Wochen sichtbar

Die wöchentliche Applikation sei sowohl effektiv als auch praktisch, resümieren die Autoren. Die geringe Häufigkeit peripherer Neuropathien bringe den Betroffenen einen weiteren Vorteil. Die Forscher betonen, dass das Prüfregime bereits während der ersten 24 Wochen besser wirkte. In diesem Zeitraum hatten die Teilnehmer 40 % weniger Bortezomib und 25 % weniger Dexamethason erhalten als Patienten der Kontrollgruppe.

Quellen:
1. Bahlis NJ et al. Blood 2018; 132: 2546-2554; DOI: 10.1182/blood-2018-06-858852
2. Grosicki S et al. Lancet 2020; 396: 1563-1573; DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32292-3