Nephroprotektion: CREDENCE-Studie wegen klaren Benefits vorzeitig beendet
Ein Lichtblick in der Behandlung der diabetischen Nephropathie.
© benschonewille – stock.adobe.com
Nachdem sich in Studien mit kardiovaskulären Endpunkten Hinweise auf nephroprotektive Effekte von SGLT2-Inhibitoren ergeben haben, wurde dies jetzt in der randomisierten, multizentrischen Doppelblind-Studie CREDENCE gezielt überprüft.
Canagliflozin zusätzlich zu renaler Basistherapie
Eingeschlossen wurden Typ-2-Diabetespatienten mit chronischer Nierenerkrankung. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bewegte sich zwischen 30 und 89 ml/min/1,73 m2 und der Albumin-Kreatinin-Quotient rangierte zwischen 301 und 5000 mg/g. Alle Patienten wurden mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems (Monotherapie) behandelt. Zusätzlich erhielten die Patienten randomisiert entweder den SGLT2-Inhibitor Canagliflozin in einer Dosis von 100 mg täglich oder ein Placebo.
Das glykämische Management im Hintergrund sowie die Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren wurde entsprechend lokaler Leitlinien durchgeführt. Primärer Studienendpunkt war eine Kombination aus terminalem Nierenversagen (Dialyse, Transplantation oder eGFR von auf Dauer weniger als 15 ml/min/1,73 m2), eine Verdopplung des Kreatininwerts oder Tod mit renaler bzw. kardiovaskulärer Ursache.
Eine signifikante Risikoreduktion zeichnete sich vorzeitig ab
Bereits bei der planmäßig durchgeführten Interimsanalyse zeigte sich, dass die Patienten deutlich von der Behandlung mit dem SGLT2-Inhibitor Canagliflozin profitierten. Das Datenüberwachungskomitee sprach sich daraufhin für eine vorzeitige Beendigung der Studie aus. Zu diesem Zeitpunkt waren 4401 Patienten aus 34 Ländern randomisiert und der mediane Follow-up-Zeitraum betrug 2,62 Jahre.
Das Risiko, den primären Studienendpunkt zu erreichen, war in der Verumgruppe gegenüber Placebo signifikant um 30 % vermindert. Die Rate entsprechender Ereignisse betrug 43,2 vs. 61,2 pro 1000 Patientenjahre. Das Ausmaß der Nephroprotektion bewegte sich immer in derselben Größenordnung, unabhängig davon, welche Parameter man ins Auge fasste: Das Risiko eines terminalen Nierenversagens, einer Verdopplung des Kreatininwerts oder eines renal bedingten Todes wurde durch Canagliflozin um 34 % gesenkt (p < 0,001).
Und das relative Risiko, eine Niereninsuffizienz im Endstadium zu entwickeln, war signifikant um 32 % reduziert. Auch mit Blick auf kardiovaskuläre „Outcomes“ war ein Nutzen der Canagliflozin-Therapie festzustellen: Das Risiko für kardiovaskuläre Todesfälle, Herzinfarkte bzw. Schlaganfälle war um 20 % erniedrigt (p = 0,01), Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz sogar um rund 40 % (p < 0,001).
Eine erhöhte Rate von Amputationen und Frakturen, über die in früheren Studien berichtet worden war, wurde in dieser Studie unter Canagliflozin nicht beobachtet. Die Amputationsraten der unteren Extremität lagen in der Verumgruppe bei 12,3 pro 1000 Patientenjahre vs. 11,2 in der Placebogruppe. Das Risiko von Ketoazidosen war – mit 2,2 versus 0,2 in 1000 Patientenjahren – unter Canagliflozin erhöht.
Und der Wirkmechanismus?
Laut den Studienautoren bestanden zwischen den beiden Behandlungsgruppen über den Studienverlauf hinweg nur geringe Unterschiede hinsichtlich Blutzucker, Blutdruck und Gewicht. Es sei daher wahrscheinlich, dass die nierenschützende Wirkung von Canagliflozin nicht durch die Blutzuckersenkung zustande kommt. Denkbar wäre eine Reduktion des intraglomerulären Drucks. Studien zur Entschlüsselung des Wirkmechanismus sind bereits unterwegs.
Die CREDENCE-Studie spricht dafür, dass der SGLT2-Inhibitor Canagliflozin eine effiziente Therapieoption für Typ-2-Diabetespatienten mit renalen Folgeschäden sein könnte. Nach rund zwei Jahrzehnten scheint dies erstmals wieder ein „Lichtblick“ in der Behandlung der diabetischen Nephropathie zu sein, so die Studienautoren. Damals war erstmals die Effizienz einer Blockade des Renin-Angiotensin-Systems nachgewiesen worden. Bei der Interpretation der neuen Daten ist zu bedenken, dass Canagliflozin zusätzlich zu einer Basistherapie mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-Rezeptor-Blockern gegeben wurde. Dies unterstreicht die klinische Relevanz der Ergebnisse, betonen die Autoren.
Quelle: Perkovic V et al. NEJM 2019; DOI: 10.1056/ NEJMoa1811744
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Ein Lichtblick in der Behandlung der diabetischen Nephropathie.
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