Neuer oraler GLP1-Rezeptoragonist nimmt wichtige Hürde der klinischen Testphase

Als Injektionstherapie werden GLP1-Rezeptoragonisten (RA) oft abgelehnt, obwohl sie ihr Können als Antidiabetika bereits unter Beweis gestellt haben, meint das Team um Dr. Aditi­ Saxena­, Cambridge, Massachusetts. Aus ihrer Feder stammt jüngst eine Publikation zur vierwöchigen Phase-1-Studie mit dem GLP1-RA Danuglipron.

Den Ergebnissen zufolge könnte es sich bei dem selektiven, klein-molekularen Wirkstoff um ein potenzielles neues Medikament bei Typ-2-Diabetes handeln. Oral gegeben entfaltet Danuglipron genügend Aktivität im Verdauungstrakt und kann durchaus mit injizierbaren Vertretern der Substanzklasse konkurrieren.

In der Studie hatte man die mit Metformin vorbehandelten Typ-2-Dia­betespatienten randomisiert und doppelblind auf acht Gruppen (n =  73) bzw. Placebo (n = 25) aufgeteilt. Die Dosierungen reichten von 10 mg Danuglipron zweimal täglich bis zu 200 mg einmal täglich mit verschiedenen Titrationsstufen.

Unter dem Wirkstoff zeigten sich ähnliche Sicherheits- und Verträglichkeitsergebnisse wie bei injizierbaren GLP1-RA. Die häufigsten unerwünschten, Ereignisse waren Übelkeit (49 %), Dyspepsie (33 %) und Erbrechen (27 %), daneben Diarrhö (25 %), Kopfschmerz (24 %) und Obstipation (20 %). Vorkommen und Ausprägung variierten je nach Dosis und Titrationsschema. Bei Dosierungen bis 70 mg täglich nahm die Übelkeit über den Untersuchungszeitraum ab. Die Herzfrequenz war nach 28 Tagen in den Verumgruppen leicht angestiegen, während der systolische Blutdruck gegenüber Placebo leicht gesunken war.

Benefit für HbA_1c und Gewicht bereits nach 28 Tagen

Diastolisch blieben Unterschiede aus, die Elektrokardiogramme zeigten keine Auffälligkeiten. Die pharmakokinetischen Daten sprachen für einen dosisproportionalen Anstieg des Plasmaspiegels. Für alle Wirkstoffdosierungen ließen sich gegenüber Placebo Reduktionen bei den Glukose-Tagesmittelwerten (14 Messungen pro 24 Stunden) sowie beim Nüchternblutzucker dokumentieren. Ebenso verbesserten sich HbA_1c und Körpergewicht – trotz der recht kurzen Studiendauer von nicht einmal einem Monat und ohne vorherige Auswaschphase.

Dr. Saxena und ihr Team merken an, dass sie höhere Dosierungen schneller auftitrieren mussten, als dies in der Praxis zur Minimierung von Nebenwirkungen üblich sei. Ihr Fazit lautet: Orales Danuglipron wurde generell gut vertragen und das Sicherheitsprofil ist konsistent mit dem Wirkmechanismus von GLP1-RA.

Quelle: Saxena AR et al. Nat Med 2021; 27: 1079-1087; DOI: 10.1038/s41591-021-01391-w