Erster oraler GLP1-Rezeptoragonist im Direktvergleich mit DPP4-Hemmer
Der Vorteil der neuen Therapieform liegt auf der Zunge.
© sebra – stock.adobe.com
GLP1-Rezeptoragonisten hatten bislang einen großen Nachteil: Sie mussten subkutan injiziert werden. Das wird sich jetzt ändern, denn es ist erstmals gelungen, ein GLP1-Analogon – nämlich Semaglutid – in Tablettenform bereitzustellen. Diese Innovation dürfte den GLP1-Rezeptoragonisten als Zweitlinientherapie beim Typ-2-Diabetes Aufwind verschaffen. Denn diese Wirkstoffe haben ein interessantes Profil: Sie senken den Blutzucker effektiv, ohne dass dies mit einem Hypoglykämierisiko verbunden ist. Und sie begünstigen eine Gewichtsreduktion. Zudem gibt es Hinweise auf präventive Effekte mit Blick auf das kardiovaskuläre Risiko. DPP4-Inhibitoren als weitere inkretinbasierte Therapie scheinen da nicht ganz mithalten zu können, sie hatten jedoch bislang den Vorteil der oralen Verfügbarkeit auf ihrer Seite.
206 Zentren in 14 Ländern rekrutierten 1864 Patienten
Vor diesem Hintergrund wurde eine Phase-IIIa-Studie (PIONEER 3) durchgeführt, in der Semaglutid und Sitagliptin – beide einmal täglich oral appliziert – verglichen wurden. 206 Zentren in 14 Ländern rekrutierten insgesamt 1864 Typ-2-Diabetespatienten für diese randomisierte Doppelblind-Studie, die über 78 Wochen lief. Alle Patienten waren vorher mit Metformin und eventuell zusätzlich mit einem Sulfonylharnstoff behandelt worden, ihr Stoffwechsel ließ sich mit dieser Therapie jedoch nicht zufriedenstellend einstellen.
Senkung des HbA1c-Werts um 1,3 Prozentpunkte
Die vorbestehende Metformin(/SH)- Therapie wurde während der Studie unverändert beibehalten. Zusätzlich erhielten die Patienten Semaglutid in einer Dosis von einmal täglich 3 mg, 7 mg bzw. 14 mg oder Sitagliptin in der Standard-Tagesdosis von 100 mg. Semaglutid wurde einschleichend dosiert, wobei jeweils mit 3 mg täglich über vier Wochen gestartet wurde. Andere Diabetes- und Adipositasmedikamente mussten spätestens 90 Tage vor Studienbeginn abgesetzt worden sein.
Höhere Dosis = mehr Nebenwirkungen?
Wegen der geringen oralen Bioverfügbarkeit von Peptiden sind bei oraler Semaglutid-Gabe höhere Dosierungen erforderlich als bei subkutaner Applikation. Die Nebenwirkungen, die in PIONEER 3 unter oral verabreichtem Semaglutid beobachtet wurden, entsprachen dem aus „Subkutan-Studien“ bekannten Nebenwirkungsprofil. Im Vordergrund standen gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, die meist als leicht bis mittelschwer einzustufen gewesen seien. Allerdings brachen in der Gruppe mit der höchsten Prüfdosis von 14 mg/d doppelt so viele Patienten (11,6 %) die Therapie vorzeitig aufgrund von Nebenwirkungen ab wie unter den anderen Dosierungen (5,6 bzw. 5,8 %).
1758 Patienten führten die Studie bis zum Ende durch. Der mittlere HbA1c-Wert hatte zu Beginn der Studie 8,3 % betragen und veränderte sich bis zur 26. Woche wie folgt: -0,6, -1,0 bzw. -1,3 Prozentpunkte unter Semaglutid 3, 7 bzw.14 mg/d und -0,8 Prozentpunkte unter Sitagliptin 100 mg/d. Damit war der GLP1-Rezeptoragonist in einer Tagesdosis von 7 bzw. 14 mg dem DPP4-Inhibitor signifikant überlegen. Der Test auf Nichtunterlegenheit der 3-mg-Dosis fiel negativ aus.
Deutlicher Gewichtsverlust in den Semaglutid-Gruppen
Der mittlere Body-Mass-Index hatte zu Beginn der Studie bei 32,5 kg/m² gelegen. Bis zur 26. Woche wurde folgende Gewichtsentwicklung beobachtet: -1,2, -2,2 und -3,1 kg unter Semaglutid 3, 7 bzw. 14 mg/d und -0,6 kg unter Sitagliptin. Auch mit Blick auf das Körpergewicht erwies sich Semaglutid in den beiden höheren Dosierungen als signifikant überlegen. Die 3-mg-Dosis wurde diesbezüglich nicht getestet, nachdem in puncto HbA1c keine Nichtunterlegenheit nachgewiesen werden konnte. Die Gewichtsentwicklung nach 78 Wochen deutet auf günstige Effekte aller drei Dosierungen hin.Quelle: Rosenstock J et al. JAMA 2019; doi:10.1001/jama.2019.2942
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