Etwa 14 Tage nach einer autologen Stammzelltransplantation (HSCT) entsteht das neutrophile Engraftment. Ist zu diesem Zeitpunkt das intestinale Mikrobiom des Empfängers wenig divers, geht das mit einem schlechteren progressionsfreien wie Gesamt­überleben einher. Betroffene weisen meist bereits vor dem Eingriff eine reduzierte Vielfalt der Mikroorganismen auf, wahrscheinlich aufgrund der zahlreichen Therapien. „Die Patienten kommen bereits mit einem beschädigten Mikrobiom“, erklärte Prof. Dr. Marcel­ van den Brink vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York.

Von der stationären Aufnahme bis zur Transplantation verringert sich die Diversität weiter. Nach der HSCT dominiert dann oft nur eine Spezies. Besonders häufig wurde Enterococcus faecium in der Analyse von 2 243 Stuhlproben von 637 Patienten entdeckt. Dominierte das Bakterium nach der Knochenmarkstransplantation in der Darmflora, erhöhte sich das Risiko für eine schwere Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und das Überleben verschlechterte sich gegenüber Patienten ohne diese Dominanz.

Steigt der Laktosespiegel im Darm, freut sich Enterococcus

Möglicherweise spielt Laktose dem Enterococcus in die Karten. Menschen mit einer Laktose-Malabsorption und entsprechend mehr freier Laktose im Darm haben viel mehr von dieser Spezies im Fäzes als andere Patienten. Wie Prof. van den Brink erklärte, schädigt die Konditionierung mit Chemotherapie und Bestrahlung die Enterozyten. Die GvHD-Reaktion verstärkt das noch, weil T-Zellen die Enterozyten spezifisch attackieren. Das verringert die Funktion der Saumzellen.

Unter anderem wird REG3, ein enterisches Antibiotikum, das Enterococcus blockieren kann, weniger exprimiert und weniger Laktase produziert. Dadurch steigt der Laktose­gehalt im Darmlumen und das Wachstum von Enterococcus wird gefördert. Es kommt zu einer Dys­biose mit einer Zunahme von Enterococcus und einer Abnahme der kommensalen Flora. Letztere produziert kurzkettige Fettsäuren wie Butyrate, die wiederum wichtig für die Homöostase der Enterozyten sind. Durch ihre Reduktion werden die Enterozyten weiter geschädigt und die Alloreaktivität in Form der GvHD verschlechtert sich. Eine laktosefreie Diät hilft möglicherweise, diese Kaskade zu stoppen.

Veränderungen in der Ernährung können sich innerhalb von 48 Stunden auf die Zusammensetzung des Mikrobioms auswirken, betonte Prof. van den Brink. Vor der HSCT kam es in einer Studie zu einem plötzlichen starken Rückgang der Kalorienaufnahme und damit einhergehend zu einem Gewinn an Enterococcus. Auch die Abwechslung der Ernährung, die für die Diversität der Darmmikrobiota wichtig ist, nahm vor dem Eingriff rasch ab. War der Ernährungszustand vor HSCT beeinträchtigt, sank die Vielfalt der Darmflora nach der Transplantation besonders stark.

Breitbandantibiotika erhöhen das Risiko für GvHD

Doch der häufigste Grund für eine reduzierte Mikrobiomvielfalt ist eine Antibiose. Patienten, die Breitspektrum-Antibiotika in einem Zeitraum von 10 Tagen vor bis 30 Tagen nach einer Stammzelltransplantation erhalten hatten, wiesen eine geringere Diversität im Fäzes auf als solche, ohne Antibiotika. Die Anwendung von Breitspektrumantibiotika rund um den Eingriff war assoziiert mit einer schweren GvHD.

Ein weiterer wichtiger Faktor sei das Konditionierungsregime, erklärte der Referent. Insbesondere die myeloablativen Regime würden mit einem starken Verlust der Diversität im Darmmikrobiom einhergehen. Daneben könnten viele andere Medikamente die Darmflora beeinflussen.

Die Forschungsergebnisse legen eine Reihe von Maßnahmen nahe, um die Diversität im Mikrobiom vor oder auch nach einer HSCT zu verbessern. Am naheliegendsten ist ein Antibiotikaeinsatz, der die kommensalen Anaerobier möglichst wenig gefährdet, sagte Prof. van den Brink. Eine Antibiotic-Stewardship-Studie dazu sei angelaufen. Zudem könnten Präbiotika oder Probiotika helfen. Denkbar wäre auch, die Darmflora nach Transplantation durch die Gabe kurzkettiger Fettsäuren oder bestimmter Diäten günstig zu beeinflussen.

Quelle: van den Brink MRM et al. 7th Immunotherapy of Cancer Conference Virtual