Zusammenhang entdeckt Lungenfibrose und Krebs als Spätfolgen von Diabetes
Die Zunahme von Bindegewebe in der Lunge verringert die Dehnbarkeit des Organs. Forscher haben einen Therapieansatz gefunden, um diesen Prozess aufzuhalten.
© Science Photo Library/Alvin Telser
Epidemiologische Daten zeigen, dass Diabetiker häufiger eine eingeschränkte Lungenfunktion aufweisen als Stoffwechselgesunde. Vermindert sind FEV1, Vital- und Diffusionskapazität. Der Diabetes scheint das Risiko für restriktive Lungenerkrankungen zu erhöhen, betonte Dr. Stefan Kopf, Universitätsklinikum Heidelberg.
Nach Rauchen ist ein Diabetes der zweitwichtigste Risikofaktor für eine idiopathische Lungenfibrose. Registerdaten z.B. aus Dänemark zeigen, dass 25 % der Patienten mit einer Lungenfibrose Diabetiker sind. Nach Daten aus der Arbeitsgruppe von Dr. Kopf steigt die Häufigkeit der Organfibrose mit der Progression der Stoffwechselerkrankung. Bei Kontrollen wurde ein Anteil von 6,3 % ermittelt, bei Prädiabetes lag dieser schon bei 8,8 % und kletterte dann für einen neu diagnostizierten Typ-2-Diabetes auf 20,7 % sowie im Falle einer langjährigen Erkrankung auf 27,3 %.
Reaktive Stoffwechselprodukte schädigen die DNA
In Lungenbiopsaten von Diabetikern fand man eine deutliche Fibrosierung. Die Progression war mit einer zunehmenden Albuminurie assoziiert.
Im Mausmodell gelang es, einen Zusammenhang zwischen Organfibrose und DNA-Schäden herzustellen. Auch in den Leukozyten von Diabetikern, die man repräsentativ für die Organe untersucht hatte, fanden sich deutlich mehr Schäden als bei gesunden Kontrollepersonen. Besonders ausgeprägt war der Schaden an den Blutzellen bei Patienten mit fibrosierenden diabetischen Spätschäden. Und deren Ausmaß war wiederum assoziiert mit der Progression von Albuminurie und restriktiver Lungenerkrankung – so schließt sich der Kreis. Besonders hob Dr. Kopf hervor, dass die Blutglukose keinen Einfluss hatte auf diese Progression.
Aus diesen Zusammenhängen lässt sich folgende Hypothese ableiten: Durch die Stoffwechselstörung entstehen reaktive Metabolite (advanced glycation end products, AGE), die zu vermehrten DNA-Schäden bei gleichzeitig reduzierter Reparaturkapazität führen. Es kommt zur Zellseneszenz und einer Fibrose im Endorgan. Durch eine Behandlung mit phosphoryliertem RAGE (Rezeptor für AGE) kann die DNA-Reparatur verbessert werden. Damit bietet sich ein potenzieller Therapieansatz, um eine Fibrose zur Rückbildung zu bringen, wie es im Tiermodell bereits gelungen ist.
Dr. Mauricio Berriel Diaz vom Helmholtz-Zentrum in München zeigte, dass Diabetes unabhängig von Übergewicht und Adipositas einen Risikofaktor für das Auftreten verschiedener Krebsformen darstellt. Nachgewiesen ist dies für Brustkrebs, Darmkrebs sowie Endometrium-, Gallenblasen-, Leber- und Pankreaskarzinom. Etwa 15 % der Krebsfälle im Jahr 2012 konnten in einer großen Metaanalyse direkt dem Diabetes und/oder einem erhöhten BMI zugerechnet werden. Weitere Studien geben Hinweise darauf, dass Krebserkrankungen bei Diabetikern aggressiver verlaufen.
Hoher Leptinspiegel scheint die Metastasierung zu fördern
Für das Krebsrisiko des Diabetikers spielen eine Rolle:
- Hormone: z.B. Insulin und IGF-1,
- Entzündungsmediatoren, darunter TNF-a und IL-6,
- Adipokine wie Leptin sowie
- die beim Diabetiker ausgezeichnete Versorgung der Neoplasie mit Glukose und Lipiden.
Insgesamt schaffen diese Faktoren günstige Bedingungen für Tumoren und ihre Mikroumgebung. Brustkrebspatientinnen mit einem BMI über 30 kg/m2 haben beispielsweise eine schlechtere Prognose als schlanke Frauen. Der Grund, warum die Tumoren oft aggressiver sind und häufiger metastasieren, scheint an den höheren Spiegeln an zirkulierendem Leptin zu liegen.
Leptin verstärkt die inhibitorische Phosphorylierung des lipogenen Enzyms Acetyl-CoA-Carboxylase-1 (ACC1), erklärte Dr. Berriel Diaz. Damit ist das Enzym weniger aktiv – was an Gewebe aus Brustkrebsmetastasen nachgewiesen wurde. Der Spiegel von Acetyl-CoA steigt. Dies erhöht die gesamte Proteinacetylierung, was die Umwandlung von Epithelzellen in mesenchymale Stammzellen fördert. Dieser Prozess befähigt die Krebszellen dazu, aus dem Primärtumor zu migrieren und Metastasen zu bilden. Tatsächlich verstärkt Leptin die Migration und Metastasierung von Tumorzelllinien. Die Blockade des Leptinrezeptors macht dies rückgängig. Die Hemmung der Leptin-ACC1-Achse könnte also der Bildung von Metastasen entgegenwirken.
Quelle: 55. Kongress der DDG*
* Deutsche Diabetes Gesellschaft; Online-Veranstaltung
