Ältere Patienten profitieren von der Hinzunahme von Ivosidenib zu Azacitidin

Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und IDH1-Mutation haben eine ungünstige Prognose. Die zielgerichtete Therapie mit dem Hemmer des alterierten IDH1-Proteins Ivosidenib ist bislang in der Erstlinie für Ältere nur als Monotherapie, nicht aber als Kombinationspartner zugelassen. Jetzt gibt es auch gute Evidenz für die Kombination von Ivosidenib (IVO) mit Azacitidin (AZA) zur Behandlung von Patienten mit IDH1-mutierter AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie infrage kommen, berichtete Prof. Dr. ­Hartmut ­Döhner von der Universitätsklinik Ulm.

Er stellte die primären Ergebnisse der global durchgeführten Phase-3-Studie ­AGILE vor. Darin erhielten 146 Patienten AZA in einer Dosis von 75 mg/m² subkutan oder intravenös für sieben Tage in 28-tägigen Zyklen und zusätzlich randomisiert entweder IVO (500 mg einmal täglich; n = 72) oder Placebo (n = 74). Primärer Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Behandlungsversagen. Als EFS-Ereignisse wurden ausgewertet:

• keine Komplettremission in Woche 24,
• Rezidiv nach Remission oder
• Tod jeder Ursache.

Nach einer Zwischenanalyse beendete ein unabhängiges Datenmonitoring-Gremium die Randomisierung in die Studie aufgrund signifikanter Vorteile unter der Kombinationsbehandlung.

In der von Prof. Döhner vorgestellten Intention-to-Treat-Auswertung betrug die Hazard Ratio des EFS mit IVO+AZA gegenüber Placebo+AZA 0,33 (95%-KI 0,16–0,69; p = 0,0011). Eine CR bis Woche 24 erreichten im Prüfarm 37,5 %, in der Placebogruppe 10,8 %. Das mediane EFS von Patienten mit CR innerhalb von 24 Wochen war mit IVO+AZA noch nicht erreicht und betrug mit Placebo+AZA 17,8 Monate. Der EFS-Vorteil war unter anderem unabhängig davon, ob die AML de novo oder therapiebedingt auftrat, von Altersgruppe, Performance-Status oder zytogenetischer Risikogruppe.

Höhere Lebensqualität und weniger Infektionen

Das Gesamtüberleben erreichte mit median 24,0 Monaten in der IVO+AZA-Gruppe etwa die dreifache Länge wie mit Placebo+AZA (7,9 Monate; HR 0,44; p = 0,0005). Der OS-Vorteil für IVO+AZA fand sich konsistent auch in wichtigen klinischen Subgruppen. Eine Komplettremission erreichten unter IVO+AZA 47,2 %, unter Placebo+AZA 14,9 % der Teilnehmer (p < 0,0001). Eine hämatologische CR oder CR wiesen mit der Kombinationstherapie 52,8 % der Patienten auf, im Placeboarm 17,6 % (p < 0,0001).

Die Gesamtansprechrate lag bei 62,5 % vs. 18,9 % (p < 0,0001). Die Lebensqualität nach dem EORT-QLQ-C30-Instrument ergab für fast alle Skalen einen Anhaltspunkt für einen Vorteil mit IVO+AZA. Signifikanz erreichte er für die Symptome Appetitverlust und Diarrhö. IVO fügte wenig Toxizität zur AZA-Therapie hinzu, erklärte Prof. Döhner. Einen Grad 3 und mehr erreichten in beiden Gruppen am häufigsten:

• febrile Neutropenie (28,2 % unter IVO+AZA vs. 34,2 % unter Placebo+AZA)
• Anämie (25,4 % vs. 26,0 %)
• Thrombozytopenie (23,9 % vs. 20,5 %)
• Pneumonie (22,5 % vs. 28,8 %)

Infektionen waren mit IVO+AZA seltener als im Kontrollarm, was laut dem Referenten schon zuvor beschrieben wurde. Ein Differenzierungssyndrom stellten die Studienärzte bei 14,1 % der Teilnehmer des Prüfarms und 8,2 % des Kontrollarms fest. Bei 4,2 % und 4,1 % der Patienten in den beiden Gruppen erreichte es einen Grad ≥ 3. Prof. Döhner merkte an, es sei durchaus bekannt, dass AZA selten ein Differenzierungssyndrom auslösen könne. Behandlungsassoziierte Todesfälle wurden nicht dokumentiert.

IVO+AZA ist laut Prof. Döhner eine wichtige neue Option für Patienten mit AML und IDH1-Mutation, die nicht für eine intensive Chemotherapie infrage kommen. Die Kombination Venetoclax+AZA sei im Gegensatz dazu noch nicht in einer großen Phase-3-Studie prospektiv und randomisiert bei dieser Patientengruppe untersucht worden. Zudem erhöhe Venetoclax+AZA das Infektionsrisiko und sei bei Patienten mit AML und IDH1-Mutation nicht unbedingt wirksamer.

Quellen:
Döhner H et al. 2021 ASH Annual Meeting; Abstract 697
2021 ASH Annual Meeting