Neuer Therapieansatz für prognostisch ungünstige mCRC-Patienten
Wenn die Chemotherapie beim Darmkrebs nicht mehr greift, ist heutzutage die Behandlung mit Nivolumab und Ipilimumab eine gute Alternative.
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In rund 4 % aller mCRC ist ein Defekt in der DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR) nachweisbar, der in der Folge zu einer hohen Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) führt. Diese Patienten sind eine therapeutische Herausforderung, da sie kaum auf eine klassische Chemotherapie ansprechen und dementsprechend eine schlechte Prognose aufweisen, erläuterte Professor Dr. Michael J. Overman vom MD Anderson Cancer Center in Houston. Mit der Checkpoint-Blockade steht heute ein alternativer Ansatz zur Verfügung, der sich bereits bei mehreren Tumoren als effektiv erwies.
CheckMate 142 ist eine nicht-randomisierte Phase-II-Studie, in der Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab (Nivo/Ipi) bei vorbehandelten mCRC-Patienten mit dMMR/MSI-H geprüft wird.
Zunehmende Remissionstiefe bei längerer Therapiedauer
Die Monotherapie-Kohorte umfasst 74 intensiv vorbehandelte Patienten. Nach einem medianen Follow-up von 21 Monaten lag die Gesamtansprechrate bei 34 %.1 Patienten, die bereits Fluorpyrimidine (FP), Oxaliplatin und Irinotecan erhalten hatten, sprachen zu 26 % an, weniger intensiv vorbehandelte Patienten zu 52 %. Bei allen Respondern hielten die Remissionen zum Zeitpunkt der Auswertung noch an; in zwei Drittel der Fälle betrug die Remissionsdauer mehr als ein Jahr.
Zudem nahm die Remissionstiefe bei längerer Therapiedauer zu: Lag die Rate kompletter Remissionen bei einer früheren Analyse bei nur 3 %, so war sie nach 21 Monaten auf 9 % gestiegen. Das progressionsfreie Überleben (PFS) beträgt in der Gesamtkohorte 6,6 Monate. Die PFS-Rate lag nach zwölf und 18 Monaten stabil bei 44 %. Der Median im Gesamtüberleben (OS) ist noch nicht erreicht. Die 12- und 18-Monats-Raten betrugen 72 und 67 %.
US-Zulassung von Nivolumab beim mCRC
Gemäß der ersten Analyse nach 13-monatigem Follow-up hatten 32 % der mit Nivolumab mono behandelten Patienten mit einer objektiven Remission auf die Therapie angesprochen; 73 % waren nach einem Jahr noch am Leben.3 Der PD-1-Inhibitor war daraufhin von der Federal Drug Administration für die Subgruppe von mCRC-Patienten mit dMMR/MSI-H nach Progress unter FP, Oxaliplatin und Irinotecan zugelassen worden, berichtete Prof. Overman.
Höhere Effektivität in der Nivo/Ipi-Kohorte
In einer weiteren Kohorte werden 119 mCRC-Patienten mit dMMR/MSI-H kombiniert mit Nivo/Ipi behandelt.2 Als Rationale für die Kombination nannte Professor Dr. Thierry André vom Hospital Saint Antoine in Paris den synergistischen Effekt beider Checkpoint-Inhibitoren auf die antitumorale T-Zell-Aktivität. Die 119 Teilnehmer waren intensiv vortherapiert: Drei Viertel hatten bereits zwei und mehr Vortherapien, praktisch alle FP und Oxaliplatin, 73 % Irinotecan, viele auch Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Antikörper erhalten.
Auf die Kombination sprachen insgesamt 55 % der Patienten an; die Tumorkontrollrate war mit 80 % ausgesprochen hoch. „Damit könnte die Kombination bei diesen molekular selektionierten Patienten zu einem neuen Standard werden“, kommentierte Prof. André. Diesen Daten zufolge ist das Zweierregime noch wirksamer als Nivolumab mono. Die Zeit bis zum Ansprechen ist mit median 2,8 Monaten relativ kurz, die mediane Remissionsdauer noch nicht erreicht. Das Ansprechen war unabhängig von PD-L1-, BRAF- und KRAS-Status sowie vom Vorliegen eines Lynch-Syndroms. Die 1-Jahres-Raten für PFS und OS sind mit 71 bzw. 85 % hoch. Zudem wurde unter der Kombinationstherapie eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung der Lebensqualität erreicht, die während der gesamten Behandlungsdauer erhalten blieb.
Vergleichsstudien müssen Überlegenheit verifizieren
Diskutantin Professor Dr. Zsofia Kinga Stadler vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York bewertete die Ergebnisse von CheckMate-142 zur Kombinationstherapie als sehr ermutigend. Allerdings muss ihrer Meinung nach zunächst geklärt werden, ob sich die kombinierte Checkpoint-Blockade der Nivolumab-Monotherapie auch langfristig als überlegen erweist. Das müsse – genau wie beim Melanom – in randomisierten Vergleichsstudien geklärt werden.
1. Overman MJ et al. ASCO-GI 2018; Abstract 554
2. André T et al. ASCO-GI 2018; Abstract 553 3. Overman MJ et al. Lancet Oncol 2017; 18: 1182-1191
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Wenn die Chemotherapie beim Darmkrebs nicht mehr greift, ist heutzutage die Behandlung mit Nivolumab und Ipilimumab eine gute Alternative.
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