Ovarialkrebs: Stark vorbehandelten Patientinnen mit ATR-Blockade plus Zytostatikum helfen

Das seröse high-grade Ovarialkarzinom zeichnet sich unter anderem durch einen erhöhten Replikationsstress aus, der in gesunden Zellen die DNA-Verdoppelung vor einer Zellteilung behindert und das Wachstum stoppt. Um sich trotz beschädigter DNA weiter teilen zu können, aktivieren die Krebszellen beispielsweise die ATR-Kinase. Entsprechende Inhibitoren bieten sich daher zu Behandlungszwecken an. Forscher demonstrier­ten bereits in präklinischen Versuchen, dass ein Synergismus der ATR-Blockade mit dem Nukleosid-Analogon Gemcitabin erreicht werden kann.

In einer Phase-2-Studie untersuchte das Team um den Onkologen Professor Dr. Dr. Panagiotis­ A. Konstantinopoulos­ vom Dana-Farber Cancer Institute, Bos­ton, inwiefern die Kombination aus dem ATR-Inhibitor Berzosertib und Gemcitabin das klinische Outcome verbessern kann. Sie rekrutierten 70 stark vorbehandelte Patientinnen mit platinresistenten serösen high-grade Ovarialkarzinomen. Randomisiert erhielten die Frauen entweder Gemcitabin allein oder zusammen mit intravenös verabreichtem Berzosertib. Die Therapie erfolgte bis zur Progression beziehungsweise bis intolerable Nebenwirkungen auftraten.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: Das progressions­freie Überleben war im Prüfarm mit median 22,9 Wochen vs. 14,7 Wochen der Kontrolle signifikant überlegen (Hazard Ratio 0,57; p = 0,044). Besonders Patientinnen mit einem kurzen platinfreien Intervall von drei Monaten oder weniger, solche mit zwei Vortherapien und mit vorheriger anti-angiogener Behandlung schienen dabei zu profitieren, schreiben die Forscher.

Öfter schwere Neutropenien und Thrombozytopenien

Eine der häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 war eine Neutropenie. Mit 47 % vs. 39 % kam sie unter der Kombination etwas häufiger vor als mit der Monotherapie. Gleiches galt für Thrombo­zytopenien, an denen 24 % bzw. 6 % der Frauen litten. Schwere toxische Nebenwirkungen traten mit 26 % und 28 % in beiden Armen etwa gleich häufig auf.

Die Ergebnisse sollten dringend in einem Phase-3-Setting überprüft werden, postulieren die Autoren. Eine Stratifizierung bezüglich verschiedener Parameter wie des platinfreien Intervalls, der Anzahl an Vortherapien und vorhergehender anti-angiogener Behandlung erscheine dabei sinnvoll. Eine derartige Untersuchung sei sowohl für Ovarialkarzinome angezeigt als auch für andere Tumoren mit hohem Replikationsstress. Außerdem könnten weitere Kombinationen, zum Beispiel mit Topoisomerase- und PARP-Inhibitoren, getestet werden.

Quelle: Konstantinopoulos PA et al. Lancet Oncol 2020; 21: 957-968; DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30180-7