PARP-Inhibition beim Ovarialkarzinom: Resistenzen durch ergänzende Therapien überwinden

PARP-Inhibitoren haben die Behandlung des Ovialkarzinoms zweifelsohne verändert und die Überlebensaussichten betroffener Frauen verbessert. Um den Resistenzen gegen die Substanzen zu begegnen, braucht es allerdings neue Ansätze. Eine Möglichkeit bietet der Eingriff in den ATR/CHK-Signalweg. Dies führt zu einer vermehrten genomischen Instabilität, zu DNA-Schäden und schließlich zum Zelltod, erklärte die Gynäkologin Dr. Stephanie­ Lorene­ Wethington­ von der Johns Hopkins Universität, Baltimore.¹

Präklinische Daten ließen bereits darauf schließen, dass ein Zusammenspiel zwischen der Inhibition von PARP und der von Proteinkinase ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3-related) synergistisch wirkt, wenn eine BRCA-Mutation vorliegt.^2,3 Diese ermutigenden Ergebnisse griffen Wissenschaftler in der nicht-randomisierten CAPRI-Studie auf und kombinierten den PARP-Inhibitor Olaparib mit dem ATR-Hemmer Ceralasertib bei Frauen mit rezidiviertem, hochgradig serösem Ovarialkarzinom (HGSOC).

Aus der Kohorte C liegen nun Daten von 13 Patientinnen vor, die mit rezidiviertem platinsensiblem HGSOC sowie einer homologen Rekombinationsdefizienz (HRD) in CAPRI eingeschlossen worden waren. Unter einer vorangegangenen PARP-Inhibitor-Therapie war deren Erkrankung weiter fortgeschritten, nachdem die Frauen zunächst auf diese angesprochen hatten.

Das mediane Alter der Teilnehmerinnen betrug 60 Jahre. Im Median hatten diese vor Beginn der Studie über 13 Monate einen PARP-Inhibitor – mehrheitlich Olaparib – erhalten. Acht 28-tägige Zyklen, bestehend aus zweimal täglich 300 mg Olaparib an den Tagen 1–28 sowie einmal täglich 160 mg Ceralasertib an den Tagen 1–7, mussten die Frauen median durchlaufen. Sechs Teilnehmerinnen (46 %) sprachen mit einer partiellen Remission darauf an.

Die Verträglichkeit der Kombination bewertete Dr. Wethington­ insgesamt als gut. Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen gab es keine, allerdings mussten die Kollegen bei vier Patientinnen die Dosen reduzieren. „Man hat ein Signal für die klinische Aktivität der Kombination gesehen, das die weitere Untersuchung rechtfertigt“, resümierte die Gynäkologin. Mithilfe molekularer Analysen müsse man nun prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf die Therapie identifizieren.

Welche Mechanismen zu einer Resistenz gegenüber PARP-Inhibitoren führen können, beschrieb Dr. Shannon­ Neville­ Westin­ vom MD Anderson Cancer Center, Houston.⁴ So kann beispielsweise die Homologe Rekombination (HR) durch erneute Mutationen in HR-Genen wie BRCA 1/2 oder RAD51 wieder funktionsfähig werden. Auch eine erhöhte onkogene Signalweiterleitung führt indirekt zur Wiederherstellung der HR. Außerdem trägt eine Abschwächung des Replikationsstresses u.a. durch eine erhöhte Aktivität von Zellzyklus-Checkpoints zur DNA-Reparatur und zur Resistenzentwicklung bei.

Anders als normalen Zellen fehlt den meisten p53-defizienten oder -mutierten Tumoren, wie sie beim HGSOC sehr häufig vorkommen, der G1-Checkpoint. Somit weisen diese Zellen eine beeinträchtigte Zellzyklusregulation auf und sind für die DNA-Reparatur auf den G2/M-Checkpoint angewiesen. Der wiederum wird durch die Tyrosinkinase WEE1 reguliert, sagte Dr. Westin. „Die WEE1-Inhibition bietet uns die Möglichkeit der synthetischen Letalität, was letztlich zum Zelltod führt.“

Mit Adavosertib liegt ein oraler selektiver Inhibitor der WEE1-Kinase vor, der ebenfalls in präklinischen PARP-Inhibitor-resistenten Modellen als Monotherapie sowie in Kombination mit Olaparib zu guten Ergebnissen geführt hatte.⁵ In der Phase-2-Studie EFFORT untersuchte man die Wirksamkeit von Adavosertib mit/ohne Olaparib bei insgesamt 80 Frauen mit PARP-Inhibitor-resistentem Ovarialkarzinomrezidiv.

Das mediane Alter der Frauen betrug ebenfalls 60 Jahre. 64 % von ihnen wiesen eine platinresistente Erkrankung auf, bei 44 % lag eine BRCA-Mutation vor und 93 % der Tumoren waren HGSOC. Im Median hatten die Teilnehmerinnen bereits vier Behandlungen erhalten.

Einer Monotherapie von täglich 300 mg Adavosertib an den Tagen 1–5 sowie 8–12 innerhalb eines 21-tägigen Zyklus hatten sich 39 Teilnehmerinnen unterzogen. 41 Patientinnen bekamen zweimal täglich 150 mg Adavosertib an den Tagen 1–3 und 8–10 sowie täglich 200 mg Olaparib. Daten von jeweils 35 Frauen konnten die Forschenden auswerten.

Unter Adavosertib lag die Gesamtansprechrate (ORR) bei 23 % mit einer medianen Ansprechdauer (mDoR)und einem medianen progressionsfreien Überleben (mPFS) von je 5,5 Monaten. Einen klinischen Benefit, definiert als Ansprechen oder Krankheitsstabilisierung, konnten 63 % der Patientinnen verzeichnen.

In der Kombinationsgruppe betrug die ORR 29 % mit einer mDoR von 6,4 Monaten, einem mPFS von 6,8 Monaten und einem klinischen Benefit bei 89 % der Teilnehmerinnen. „Beeindruckend war die Tiefe des Ansprechens mit fast 100%igen Remissionen bei einigen dieser intensiv vorbehandelten Patienten“, hielt Dr. Westin fest. Sie verwies zugleich aber auf die häufig notwendigen Dosisreduktionen und -unterbrechungen. Bei jeder zehnten Patientin wurde die Kombinationstherapie gestoppt.

Zu den häufigsten Grad-3/4-Toxizitäten unter Adavosertib/Olaparib zählten Thrombozytopenien (20 %), Neutropenien (15 %), Diarrhö (12 %) und Fatigue (12 %). Die Nebenwirkungen seien jedoch mit adäquatem Therapiemanagement und supportiven Maßnahmen gut zu behandeln, betonte die Referentin.

Ihr Fazit lautete daher: Adavosertib habe als Monotherapie und in Kombination mit Olaparib seine Wirksamkeit bei Patientinnen mit PARP-Inhibitor-resistentem Ovarialkarzinom unabhängig vom BRCA-Status bewiesen. Untersuchungen an Gewebeproben sollen die Rolle der HRD und anderer genetischer Aberrationen klären.

Quellen:
1. Wethington SL et al. 2021 ASCO Annual Meeting (virtuell); Abstract 5516; DOI:  10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.5516
2. Kim H et al. Clin Cancer Res 2017; 23: 3097-3108; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2273
3. Kim H et al. Nat Commun 2020; 11: 3726; DOI: 10.1038/s41467-020-17127-2
4. Westin SN et al. 2021 ASCO Annual Meeting (virtuell); Abstract 5505; DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.5505
5. Lallo R et al. Clin Cancer Res 2018; 24: 5153-5164; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2805

Kongressbericht: 2021 ASCO Annual Meeting (virtuell)