Acalabrutinib macht Ibrutinib in der Therapie der CLL Konkurrenz
Es ist ein großer Fortschritt, die CLL zielgerichtet behandeln zu können.
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Acalabrutinib soll durch die besonders hohe Selektivität für die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) nicht nur eine gute Effektivität ermöglichen, sondern auch weniger Off-Target-Effekte haben als das Erstgenerationspräparat Ibrutinib. In frühen Studien zeigte sich bereits eine hohe klinische Aktivität bei weniger Nebenwirkungen. Das bestätigen die von Professor Dr. Paolo Ghia, Università Vita-Salute San Raffaele, Mailand, vorgestellten Interimsergebnisse der ASCEND-Studie.
Randomisiert-kontrolliert wurde in dieser Studie eine Monotherapie mit Acalabrutinib (100 mg p.o. zweimal täglich; n = 115) mit einer vom Prüfarzt bestimmten Kombinationstherapie aus Idelalisib plus Rituximab (IdR; n = 119) oder Bendamustin plus Rituximab (BR; n = 36) verglichen.
Progressionsrisiko sinkt um knapp 70 %
Das mediane Alter der Patienten lag bei Studieneinschluss bei etwa 68 Jahren. Ungefähr die Hälfte wies eine hohe Tumorlast mit Lymphknoten von 5 cm Durchmesser und mehr (bulky disease) auf. Die meisten Patienten waren im ersten Rezidiv, 10 % hatten aber schon vier und mehr Therapien erhalten.
Acalabrutinib verringerte gegenüber der Vergleichstherapie das relative Risiko für einen Krankheitsprogress oder Tod – den primären Endpunkt der Studie – nach median 16,2 Monaten Beobachtungszeit um 69 % (HR 0,31; 95%-KI 0,20–0,49; p < 0,0001). Unter IdR/BR hatten bereits 44 % der Patienten ein solches Ereignis erlitten, im Interventionsarm dagegen nur 17 %. Nach zwölf Monaten war die Krankheit bei 88 % der Teilnehmer im Acalabrutinibarm noch nicht weiter fortgeschritten, im Kontrollarm galt das nur für 68 %. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Therapie mit Acalabrutinib noch nicht erreicht, im Kontrollarm lag es bei 16,5 Monaten.
Ein verträglicher Hemmer
Unter dem neuen BTK-Hemmer wurden im Vergleich zu IdR/BR zwar mehr Kopfschmerzen verzeichnet, diese waren aber leicht und traten nur einige Wochen lang über einige Stunden nach der Einnahme auf. Andere häufigere unerwünschte Ereignisse des Grads ≥ 3 waren Anämien (12 %) und Pneumonien (5 %). Neutropenien (insgesamt und Grad ≥ 3) waren unter Acalabrutinib seltener als unter IdR und BR. Vorhofflimmern trat unter Acalabrutinib etwas häufiger als unter IdR/BR auf (5 % vs. 3 % bzw. 3 %), ebenso Blutungen (26 % vs. 8 % bzw. 6 %), wobei schwere Blutungen nicht häufiger waren (2 % vs. 3 % bzw. 3 %). Insgesamt war die Verträglichkeit von Acalabrutinib so gut, dass fast alle Patienten die geplante Dosisintensität erhalten konnten und es nur zu wenigen Therapieabbrüchen kam.
Benefit ist in allen Subgruppen sichtbar
Bei Patienten mit Hochrisikozytogenetik zeigte sich ein fast identisches Ergebnis. Der Vorteil für Acalabrutinib war auch sonst konsistent in allen untersuchten Subgruppen zu finden (Alter, Geschlecht, Performance-Status, Staging, Bulky-disease-Status, Zahl der Vortherapien, Vorliegen einer Deletion 17p, einer TP53-Mutation oder eines komplexen Karyotyps sowie IGHV-Status).Direkter Vergleich von Erst- und Zweitgeneration läuft
Das Gesamtüberleben (OS) zeigte nach der kurzen Beobachtungszeit von 16,1 Monaten nur einen Trend hin zu einem leicht verbesserten Ergebnis mit Acalabrutinib. Der Experte wies darauf hin, dass bereits 35 von 68 Patienten aus dem IdR/BR-Arm wegen eines Krankheitsprogresses Acalabrutinib als Folgetherapie erhalten hatten. Dr. Ghia zeigte sich euphorisch: Er glaubt, dass Acalabrutinib das Potenzial hat, den gegenwärtigen Therapiestandard zu verändern. Auch weitere Studien hatten positive Ergebnisse zugunsten von Acalabrutinib geliefert. Das wird zusammen mit der ASCEND-Studie eine gute Basis für die Zulassung legen, meinte der Referent. Er ergänzte, eine laufende Head-to-Head-Studie vergleiche auch die Monotherapie mit Acalabrutinib bei CLL direkt mit der Ibrutinib-Monotherapie.Quellen:
Ghia P et al. EHA-Kongress 2019; Abstract LBA2601
24. Kongress der European Hematology Association (EHA)
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Es ist ein großer Fortschritt, die CLL zielgerichtet behandeln zu können.
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