CLL: Venetoclax-Resistenz durch Mutation im BCL2-Protein
Die Gly101Val-Mutation verleiht CLL-Zellen einen Wachstumsvorteil.
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Venetoclax ist ein potenter und hoch selektiver niedermolekularer Inhibitor des antiapoptotisch wirksamen BCL2-Proteins. Dieser führt bei vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) als Monotherapie oder kombiniert mit Rituximab zu kompletten Remissionsraten von 20–50 %. „Bei der Mehrheit der mit Venetoclax plus Rituximab behandelten Patienten ist zudem keine minimale Resterkrankung im peripheren Blut mehr nachweisbar“, informierte Dr. Piers Blombery vom Peter MacCallum Cancer Centre und Royal Melbourne Hospital in Melbourne.
Trotz dieser nach seinen Worten „beeindruckenden Effektivität“ rezidivieren die meisten Patienten im Behandlungsverlauf und entwickeln entweder einen Progress oder eine Richter-Transformation. Die molekulare Grundlage der klinischen Resistenz gegenüber Venetoclax liegt jedoch bislang noch im Dunkeln.
Die Arbeitsgruppe um Dr. Blombery analysierte daher eine Kohorte von 21 mit Venetoclax behandelten progredienten CLL-Patienten, um genetische Veränderungen unter der Therapie zu identifizieren.
Nukleotidvariante an kritischer Stelle
Mittels gezielter Amplicon-Sequenzierung wurden Tumorproben von 15 Patienten sowohl vor Beginn der Venetoclax-Behandlung als auch zum Zeitpunkt der Progression auf Veränderungen in 33 Genen untersucht. Bei vier der 15 Patienten fiel eine einzelne heterozygote Nukleotidvariante in Exon 2 des BCL2-Gens auf: Dabei handelte es sich um den Austausch der Aminosäure Glycin durch Valin an Position 101 des BCL2-Proteins (Gly101Val).
Diese Mutation war bei allen Patienten nur bei Progress, nicht aber vor Behandlungsbeginn nachweisbar. Mittels einer hochsensitiven und spezifischen ddPCR (digital droplet Polymerasekettenreaktion) wurde die Gly101Val-Resistenzmutation anschließend bei drei weiteren Patienten detektiert.
Die Resistenzmutation befindet sich nahe der Venetoclax-Bindungsstelle im BCL2-Protein und damit laut Dr. Blombery an einer „kritischen Stelle“: Durch den Austausch der kleinen Aminosäure Glycin durch das größere und sperrige Valin wird die Bindungsaffinität von Venetoclax an BCL2 um das 180-Fache herabgesetzt. Damit kann der BCL2-Inhibitor die proapoptotischen Proteine BAK und BAX nicht mehr verdrängen.
Die Gly101Val-Mutation wurde von Dr. Blomberys Arbeitsgruppe ausschließlich bei unter Venetoclax progredienten, nicht aber bei Venetoclax-naiven CLL-Patienten und auch nicht bei anderen B-Zell-Neoplasien nachgewiesen.
Zusätzliche Mechanismen können vorkommen
Dr. Blombery wies darauf hin, dass CLL-Zellen parallel zur Gly101Val-Mutation weitere Resistenzmechanismen wie die Überexpression von BCLxL aufweisen können. Aufgrund der langen Latenz zwischen erstem Auftreten der Mutation und Entwicklung einer manifesten Progression könnte nach seinen Worten ein Screening sinnvoll sein, um die Therapie gegebenenfalls umzustellen.
Mutation schon vor klinischem Progress nachweisbar
„Die Mutation ist hoch spezifisch und tritt nur im Zusammenhang mit der Venetoclax-Resistenz auf“, betonte der Pathologe. Diese war bei den CLL-Patienten bereits 30–60 Monate vor dem klinischen Progress im Knochenmark in zwei bis maximal 70 % der CLL-Zellen nachweisbar. Die mutierten Zellen zeichnen sich in Gegenwart von Venetoclax durch einen Wachstumsvorteil gegenüber den Wildtyp-Zellen aus, so der Experte.Quelle: Blombery P et al. ASH 2018; Abstract LBA-7
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Die Gly101Val-Mutation verleiht CLL-Zellen einen Wachstumsvorteil.
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