Hypertrophe Kardiomyopathie: Myosininhibitor normalisiert Herzfunktion und Leistungsfähigkeit

Bisher beschränken sich die pharmakotherapeutischen Optionen bei der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) auf Symptomlinderung, sie sind bestenfalls moderat effektiv und werden oft schlecht vertragen, erklärte Professor Dr. Iacopo Olivotto, Universität Florenz. Außerdem sind sie nicht in der Lage, den Krankheitsverlauf zu beeinflussen, der schlimmstenfalls in eine refraktäre Herzinsuffizienz münden kann. Eine wirksame krankheitsspezifische Medikation ist deshalb dringend gefragt.

Da die pathologisch gesteigerte Aktin-Myosin-Interaktion ein zentrales pathophysiologisches Phänomen ist, das zu Hyperkontraktilität, diastolischer Funktionsstörung und dynamischer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (LVOT) führt, erscheint die Myosininhibition als logischer Ansatz. Mavacamten ist erster Vertreter dieser Klasse – ein kleines Molekül, das die kardiale Myosin-ATPase selektiv allosterisch hemmt, die Kontraktilität des Herzmuskels reduziert und den myokardialen Energiehaushalt verbessert.

Add-on zur symptomatischen Standardtherapie

In EXPLORER-HCM, einer Phase-3-Studie, ist Mavacamten bei 251 Patienten mit obstruktiver HCM (LVOT-Gradient ≥ 50 mmHg) doppelblind und placebokontrolliert über 30 Wochen zusätzlich zur symptomatischen Standardtherapie mit Betablockern oder Non-Di-hydropyridin-Kalziumantagonisten getestet worden.¹ Die Startdosis des Myosininhibitors betrug 5 mg/d, sie konnte halbiert oder auf bis zu 15 mg/d hochtitriert werden, bis die angestrebte Reduktion des LVOT-Gradienten auf < 30 mmHg erreicht war. Als primären Endpunkt hatten die Wissenschaftler eine Kombination funktioneller und symptombezogener Parameter gewählt, welche die klinische Response dokumentieren sollten: entweder einen Anstieg der maximalen Sauerstoffaufnahme (pVO₂) um ≥ 1,5 ml/kg und die Verbesserung der NYHA-Klasse um mindestens eine Stufe oder einen Anstieg des pVO₂ um mindestens 3,0 ml/kg/min ohne Verschlechterung des NYHA-Status.

Unter Mavacamten erreichten mehr als doppelt so viele Patienten den primären Endpunkt (37 % versus 17 %). Auch in allen sekundä­ren Endpunkten schnitt der Myosininhibitor signifikant besser ab als Placebo:

• Die körperliche Belastbarkeit verbesserte sich (pVO₂ plus 1,4 ml/kg/min versus minus 0,05 ml/kg/min).
• Die Symptome nach Arzturteil nahmen ab. Unter dem Verum verbesserten sich 65 % der Patienten um mindestens eine NYHA-Klasse, aber nur 31 % unter Placebo.
• Der LVOT-Gradient ging um 47 mmHg zurück (unter Placebo um 10 mmHg).
• Lebensqualität und subjektive Beurteilung der Symptome verbesserten sich (gemessen mittels KCCQ** und HCMSQ-SoB***).

Die Verträglichkeit von Mavacamten war vergleichbar mit der von Placebo, berichtete Prof. Olivotto. Insbesondere schwere kardiale Probleme blieben in beiden Gruppen eine Rarität (3 %). „Mavacamten ist das erste Arzneimittel, das gezielt entwickelt wurde, um den der HCM zugrunde liegenden molekularen Defekt zu therapieren“, so der italienische Kardiologe. „Die Behandlung damit stellt die normale Herzfunktion wieder her, verbessert Symptome, Belastungskapazität und Schlüsselaspekte im Gesundheitszustand der Patienten.“

* European Society of Cardiology
** Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire
***Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire – Shortness-of-Breath

1. Olivotto I et al. Lancet 2020; 396: 759-769; DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31792-X