Neue Therapien beim Hodgkin-Lymphom gesucht

Die Notwendigkeit für neue Medikamente beim Hodgkin-Lymphom begründete Dr. Graham­ Collins­, Churchill Hospital, Oxford, unter anderem damit, dass die derzeit gebräuchlichen Therapien zum Teil hochtoxisch sind. Oft lösen sie sowohl akute Nebenwirkungen aus wie Infektionen, Alopezie und Fatigue als auch chronische wie Kardiotoxizitäten, Fertilitätsminderung oder sekundäre Malignome. Auch die in den letzten Jahren eingeführten Medikamente können mit unerwünschten Ereignissen einhergehen, wie das Beispiel peripherer Neuropathien unter Brentuximab-Vedotin zeige.

Eine neue Strategie bieten Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, beispielsweise Camidanlumab-Tesirin. Es besteht aus einem CD25-Antikörper und einem Zytostatikum, das zu DNA-Schäden führt. Der Vorteil: Gegen CD25 gerichtete Therapien wirken u.a. synergistisch mit einer PD1-Blockade. Bei den Patienten mit median sieben Vortherapien erzielte das Immuntoxin in Phase-1- und Phase-2-Studien eine Komplett­remissionsrate von ca. 38 %.

„Schwer, Camidanlumab-Tesirin in frühere Linien zu bringen“

Allerdings ist die Toxizität nicht unerheblich, v.a. entwickelten in einer der Studien drei von insgesamt 47 Patienten ein Guillain-Barré-Syndrom (in einem Fall Grad 4) bzw. eine Radikulo­pathie. Nach sorgfältiger Überprüfung dieser Nebenwirkungen wurde ein vor­übergehender Studien­stopp aufgehoben, insbesondere bestand keine Abhängigkeit von einer vorhergehenden Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren. Es wird aber nicht leicht, so Dr. Cummings­, eine Strategie zu entwickeln, durch die man Camidanlumab-Tesirin in frühere Linien einführen kann.

Mit Nivolumab und Pembrolizumab sind bereits zwei PD1-Inhibitoren beim rezidivierenden/ refraktären Hodgkin-Lymphom zugelassen. Die Ansprechraten erreichen rund 70 %, das progressionsfreie Überleben (PFS) median mehr als ein Jahr. Einen weiteren Fortschritt verspricht sich Dr. Collins­ von Antikörpern mit verbesserter Bindungskinetik: So zeigt Tislelizumab gegenüber Nivolumab und Pembrolizumab eine erheblich verminderte Dissozia­tionsrate von seinem Zielmolekül. Es bewirkte in einer Phase-2-Studie mit 70 Patienten eine Komplettremissionsrate von 63 %, bei den primär refraktären Patienten von 52 %.

Auch die Kombination von PD1-Inhibitoren mit epigenetisch wirksamen Medikamenten könnte eine interessante Option bieten. So ließen sich in einer Studie durch Camrelizumab und dem hypomethylierenden Medikament Decitabin hohe Ansprechraten und ein PFS von median über 20 Monaten erreichen.

Weitere Forschungsansätze sind: 

• Kombinationen aus Antikörpern gegen PD1 und weitere Checkpoint-Moleküle wie LAG-3 und TIM-3, die vermehrt im Tumor-Microenvironment vorliegen
• bispezifische Antikörper, die auf den Hodgkin-Zellen CD30-Antigene und CD16 auf natürlichen Killerzellen binden und dadurch die zytotoxischen Zellen in Kontakt mit dem Tumor bringen
• Aktivierung von Makrophagen mit CD47-Antikörpern
• niedermolekulare Substanzen wie JAK2-Inhibitoren
• Medikamente, die apoptotische Signalwege beeinflussen

Quelle: Collins G. Update on Hodgkin Lymphoma. A Virtual ISHL Event 2021