Non-CF-Bronchiektasen: DDP1-Hemmer gegen Exazerbationen und Lungenfunktionsverlust

Wenn sich bei Patienten mit Bronchiektasen Neutrophilen-Serinproteasen (NSP) in erhöhter Konzentration im Sputum finden, ist das ein prognostisch schlechtes Zeichen, erklärte Professor Dr. James D. Chalmers, Ninewells Hospital and Medical School Dundee. Dann drohen vermehrt akute Exazerbationen und ein beschleunigter Verlust an Lungenfunktion. Zudem haben die Betroffenen eine schlechte Lebensqualität. Die NSP verursachen Strukturschäden in der Lunge und könnten daher ein gutes therapeutisches Target abgeben.

Den NSP-Gehalt in den Neutrophilen reduzieren

Die Dipeptidylpeptidase 1 (DPP1) hat unter anderem die Aufgabe, NSP zu aktivieren, während die Neutrophilen im Knochenmark heranreifen. Wird das Enzym gehemmt, verlassen die Neutros das Knochenmark mit reduziertem NSP-Gehalt, funktionieren aber sonst normal.

Um genau das zu erreichen, wurde Brensocatib entwickelt, ein oraler reversibler DPP1-Inhibitor. In zwei Dosierungen (10 mg und 25 mg/d) wurde er in der doppelblinden Phase-2-Studie WILLOW über 24 Wochen gegen Placebo getestet. Teil nahmen 256 Patienten mit klinisch und per Bildgebung nachgewiesenen, nicht durch eine zystische Fibrose verursachten (Non-CF-) Bronchiektasen. Sie mussten im Vorjahr mindestens zwei Exazerbationen durchgemacht haben und purulentes Sputum als Hinweis auf eine neutrophile Entzündung in den Atemwegen aufweisen.

Neben den üblichen Kriterien für die Randomisierung (u.a. Alter und Geschlecht) wurden die Sputumpositivität bzw. -negativität für Pseudomonas und die potenzielle Makrolid-Dauertherapie herangezogen. Als primären Endpunkt wählten die Untersucher die Zeit bis zur ers­ten Exazerbation, weil Exazerbationen bei Bronchiektasen sowohl die Lebensqualität als auch die Lebenserwartung reduzieren.

Brensocatib verlängerte die Zeit bis zur ersten Exazerbation signifikant. Für die 10-mg-Dosis errechnete sich eine Hazard Ratio von 0,58 (p = 0,029), für die 20-mg-Dosis von 0,62 (p = 0,046). Die Rate jährlicher Exazerbationen ging von 1,37 auf 0,88 bzw. 1,03 zurück.

Wie erwartet fiel die Elastase im Sputum als wichtige Neutrophilen-Serinprotease stark ab, kehrte aber nach Absetzen des Medikaments binnen weniger Wochen auf Normalwerte zurück. Was dabei interessant erschien: Der Effekt auf die Exazerbationen korrelierte mit der Wirkung auf die Elastase. Patienten, bei denen sie unter die Nachweisgrenze fiel, hatten den bei Weitem größten Benefit.

„Wenn es gelingt, die neutrophile Inflammation weitgehend zurückzudrängen, werden Exazerbationen sehr unwahrscheinlich“, kommentierte Prof. Chalmers. Übrigens verhinderte Brensocatib nahezu komplett den weiteren Verlust an Sekundenkapazität. Dieser betrug unter Placebogabe immerhin 1,8 % (bei einem Ausgangswert von < 25 % vom Soll).

Das Nebenwirkungsprofil der Substanz kann als placeboähnlich zusammengefasst werden. Tatsächlich traten unter Placebo sogar mehr schwere Nebenwirkungen auf. Das lag aber daran, dass Exazerbationen als Nebenwirkung mitgezählt wurden. Unter Brensocatib kam es häufiger zu Husten, Kopfschmerzen und Dyspnoe, vor allem in der höheren Dosierung.

Von Patienten mit dem seltenen erblichen DPP1-Defizienzsyndrom Papillon-Lefevre weiß man, dass es häufig mit typischen Hautveränderungen wie Hyperkeratosen an Händen und Füßen einhergeht. Numerisch traten Haut- und Zahnfleischveränderungen unter dem DPP1-Inhibitor tatsächlich häufiger auf, gingen aber nach Studienende zurück. Darauf wird in der Ende des Jahres anstehenden Phase-3-Studie zu achten sein. Welche Dosis letztlich das Rennen machen wird, bleibt abzuwarten – die Studie war zu klein, um diese Frage abschließend zu beantworten.

Therapiekonzept könnte zum Meilenstein werden

Prof. Chalmers wertet WILLOW als Meilenstein in der Behandlung von Non-CF-Bronchiektasen. Schließlich konnte erstmals gezeigt werden, dass Patienten klinisch profitieren, wenn die neutrophile Atemwegsentzündung unterdrückt wird. Bestätigt sich dieser Therapieansatz, würde er erlauben, neben bakterieller Kolonisation und mukoziliärer Clearance endlich auch den dritten großen Baustein in der Pathogenese der Non-CF-Bronchiektasen anzugehen.

Quelle: ATS (American Thoracic Society) 2020 Virtual