CD38-Antikörper verzögert Progression vom smouldering zum manifesten Myelom

Das smouldering multiple Myelom (SMM) ist eine Vorstufe des manifesten Myeloms. Das Progressionsrisiko wird durch die Parameter M-Protein-Konzentration, Anteil der klonalen Plasmazellen im Knochenmark und Leichtkettenanteil im Serum bestimmt und als niedrig, intermediär oder hoch klassifiziert.

Bislang galt, dass man bis zur Manifestation mit einer Therapie wartet. Mittlerweile gibt es zahlreiche Hinweise, dass eine frühe Behandlung nicht nur das Progressionsrisiko, sondern sogar die langfristige Prognose verbessern könnte. Deshalb wurden in der Phase-2-Studie CENTAURUS 123 Patienten mit SMM und intermediärem bzw. hohem Risiko mit dem CD38-Antikörper Daratumumab (jeweils 16 mg/kgKG) in drei unterschiedlichen Protokollen behandelt.

Ein Zyklus umfasste acht Wochen:

• Intensiv: 20 Zyklen, 1. Zyklus wöchentliche i.v.-Gabe, 2.–3. Zyklus alle zwei Wochen, 4.–7. Zyklus alle vier Wochen, restliche 13 Zyklen alle acht Wochen (n = 41)
• Intermediär: wöchentliche Gabe im 1. Zyklus und in den übrigen 19 Zyklen mit achtwöchigem Abstand (n = 41)
• Kurz: nur ein Zyklus mit einmaliger Gabe (n = 41)

Komplettremissionsrate unter intermediärer Dosierung am besten

Hinsichtlich der Rate an Komplettremissionen schnitt die intermediäre Dosierung am besten ab. Nach median 15,8 Monaten betrugen die Werte für die drei Gruppen in der genannten Reihenfolge 2,4 %, 4,9 % und 0 %, nach 25,9 Monaten 4,9 %, 9,8 % und 0 %. Der primäre Endpunkt, der Quotient von Progression/(Mortalitätsrate pro Patientenjahr), betrug 0,059 im intensiven Regime, 0,107 im intermediären und 0,150 im kurzen (jeweils p < 0,0001). Daraus ließ sich ableiten, dass in allen drei Gruppen das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) deutlich über zwei Jahren lag. Die 24-Monats-Raten für das PFS betrugen 89,9 %, 82,0 % bzw. 75,3 %.

Pharmakokinetische Analysen zeigten zudem, dass die intensive Dosierung über die ein-, zwei- und vierwöchigen Intervalle bei den meisten Patienten Medikamentenspiegel aufrechterhalten konnte, die eine Target-Sättigung gewährleistet. Zusammengenommen lassen die Daten vermuten, dass der CD38-Antikörper in der (mittel)hohen Dosierung die biochemische und diagnostische Progression im Vergleich zur kurzen Variante verzögert.

Das Sicherheitsprofil ergab keine Überraschungen. Alle Teilnehmer mit (mittel)intensiver Therapie litten unter Nebenwirkungen, im „kurzen“ Arm waren es noch 92,5 %. Am häufigsten traten Fatigue, Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Insomnie, Kopfschmerzen, Diarrhö, Arthralgie und Übelkeit auf. Zu Nebenwirkungen der Grade 3–4 kam es bei 43,9 %, 26,8 % und 15,0 %, meist waren es Hypertonie und Hyperglykämie.

Die Ergebnisse sehen die Autoren um Dr. C. Ola Landgren, Myeloma Service, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, als so vielversprechend an, dass sie Daratumumab in der Phase-3-Studie AQUILA gegen reines Beobachten testen. 

Quelle: Landgren CO et al. Leukemia 2020; DOI: 10.1038/s41375-020-0718-z