Akute Myeloische Leukämie

Die Symptome beruhen vor allem auf einer zunehmenden Insuffizienz der Hämatopoese und beginnen oft unspezifisch:

• Anämie: Müdigkeit, Dyspnoe, verminderte Leistungsfähigkeit, Blässe…
• Neutropenie: bakterielle Infektionen von Lunge, Rachen und Haut, systemische Mykosen
• Thrombozytopenie: Petechien, Ekchymosen, Menorrhagien, Epistaxis

Eine verstärkte Blutungsneigung kann auch aus disseminierter intravasaler Gerinnung und überschießender Fibrinolyse resultieren.

Circa 60 % der Betroffenen weisen im Blut eine Leukozytose auf. Übersteigt diese einen Wert von etwa 100.000 Zellen/µl besteht die Gefahr einer Leukostase. Diese geht mit Hypoxie, pulmonalen Verschattungen, neurologischen Symptomen und Einblutungen in die Retina einher. Insbesondere bei älteren Patient:innen und sekundären oder Therapie-assoziierten AML-Fällen kann die Gesamtzahl der Leukozyten allerdings auch normal oder verringert ausfallen.

Bei einer myelomonozytär/ monoblastär differenzierten AML treten besonders häufig extramedulläre Manifestationen wie Hautinfiltrate, Meningeosis leucaemica, Hyperplasien des Zahnfleischs sowie ein Befall von Milz und Leber auf.

Zur Diagnosesicherung sind mindestens folgende Untersuchungen indiziert:

• Anamnese und körperliche Untersuchung
• Blutbild und Differenzialblutbild
• Knochenmarkzytologie und -zytochemie
• Knochenmarkbiopsie (obligat bei Punctio sicca)
• Immunphänotypisierung (u.A. CD33 auf Blasten, CD4, CD56, CD123 und TCL1 (Abgrenzung BPDCN), MPO (Linienzugehörigkeit))
• Zytogenetik, klassische Chromosomenanalyse
• Molekulargenetik; mindestens Mutationen in ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1 und 2, NPM1, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, TP53, U2AF1 und ZRSR2
• Molekulargenetik: krankheitsdefinierende und prognoserelevante Translokationen

Hinzu kommen ergänzend

• Beurteilung des Allgemeinzustands (ECOG/WHO-Score)
• Evaluierung von Komorbiditäten
• klinische Chemie, Gerinnungsparameter, Urinanalyse
• Schwangerschaftstests
• Genpanel-Sequenzierung (sofern von klinischer Bedeutung)
• HLA-Typisierung (ggf. auch enge Verwandte) und CMV-Status (bei transplantationsgeeigneten Patient:innen)
• Serologie für Hepatitis und HIV
• Thorax-Röntgen
• EKG und Herzecho
• Lungenfunktion
• symptombezogen ggf. Thorax-CT, Sonografie des Abdomens

Krankheitsdefinierend ist ein Blastenanteil von mindestens 20 % in Blut, Knochenmark oder anderen Geweben, alternativ das Vorliegen einer rekurrenten Mutation oder Genfusion, welche als AML-definierend gilt.

Für die Immunphänotypisierung erweisen sich unter Anderem CD33, CD4, CD56, CD123 und TCL1 als relevant. Hinzu kommt die Myeloperoxidase zum Nachweis der Linienzugehörigkeit.

In der zytogenetischen Analyse sollte insbesondere auf folgende Veränderungen geachtet werden: del(5q)/t(5q)/add(5q), -7/del(7q), +8, del(11q), del(12p)/t(12p)/add(12p), ), -13/ del(13q), i(17q), -17/add(17p) oder del(17p), del(20q), und/oder idic(X)(q13).

Molekulargenetisch sollten Fachleute mindestens Mutationen in ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3 (interne Tandemduplikationen, Tyrosinkinasedomäne D835 und I836), IDH1 und 2, NPM1, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, TP53, U2AF1 und ZRSR2 prüfen.

Darüber hinaus erweist sich eine Reihe von Translokationen als potenziell krankheitsdefinierend:

• PML::RARA
• CBFB::MYH11
• RUNX1::RUNX1T1
• BCR::ABL1 (nur bei mehr als 20 % Blasten)
• KMT2A::(MLL-) Umlagerungen
• DEK-NUP214
• MECOM-Umlagerungen
• RBM15-MRTFA
• NUP98-Umlagerung

In folgenden Fällen sollten Mediziner:innen zusätzlich prädisponierende Keimbahnmutationen ausschließen:

• mindestens zwei Krebserkrankungen, darunter eine hämatologische Neoplasie
• hämatologische Neoplasie/hämatologische Auffälligkeiten/solider Tumor vor dem 50. Lebensjahr bei Verwandten 1./2. Grades
• hämatologische Neoplasie in ungewöhnlich jungem Alter

In der Regel lässt sich die Diagnose AML auf Grundlage von Morphologie, Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zyto- und Molekulargenetik eindeutig stellen. Mögliche Differenzialdiagnosen sind:

• ALL
• akute Leukämie unklarer Linienzugehörigkeit
• Virusinfektionen (z.B. Parvovirus B19, EBV, CMV, HIV)
• Myelodysplastische Syndrome
• Vitamin B12/ Folsäure-Mangelanämie
• Aplastische Anämie
• leukämisch verlaufende Lymphome
• Myeloproliferative Syndrome

Bei Erkrankten bis zu 75 Jahren ohne schwerwiegende Komorbiditäten streben Behandelnde in der Regel eine Heilung an. Dabei ist das Ziel, eine Komplettremission (CR) zu erreichen und zu bewahren.

Zur Induktion einer Remission erhalten fitte Betroffene hochdosierte Kombinationschemotherapien. Häufig wenden Ärzt:innen ein sogenanntes 3+7-Schema an (3 Tage eines Anthrazyklins/Anthracendions + 7 Tage Cytarabin). Für einzelne Subgruppen existieren jedoch abweichende Empfehlungen.

Wird in der Frühpunktion oder Remissionskontrolle eine Blastenzahl unter 5 % nachgewiesen, muss die Induktion nicht für weitere Zyklen wiederholt werden.

Als Konsolidierungstherapie nach Erreichen der CR kommen grundsätzlich hochdosiertes Cytarabin oder eine allogene Stammzelltransplantation infrage. Die Entscheidung beruht unter anderem auf der AML-Subgruppe sowie dem Allgemeinzustand der Betroffenen. Tendenziell wird eine Stammzelltransplantation dann bevorzugt, wenn das Rezidivrisiko hoch scheint.

Bei Patient:innen mit folgenden Merkmalen sollte wiederum eine zytoreduktive, ambulante Chemotherapie in palliativer Intention oder rein supportive Maßnahmen erwogen werden:

• Alter > 75 Jahre
• Komorbiditäten wie diabetisches Spätsyndrom, schwere Leber- oder Nierenerkrankungen sowie eine Herzinsuffizienz (Ejektionsfraktion < 30 %)
• ECOG 3 oder höher
• Geringe Heilungschancen, hohes Risiko für therapiebedingte Sterblichkeit

Bei Erkrankten, die sich für eine Behandlung, aber nicht für eine Hochdosis-Chemotherapie und Transplantation eignen, stellen seit einigen Jahren hypomethylierende Agentien und/oder der Bcl2-Inhibitor Venetoclax eine Option dar. Bei einer Mutation in IDH1 kann auch Ivosedinib Anwendung finden.

Es gibt zahlreiche Risikofaktoren, die das Auftreten einer AML wahrscheinlicher machen:

• radioaktive Strahlung
• Exposition gegenüber Benzolen, Mineralölprodukten, Farben, Ethylenoxiden, Herbiziden und Pestiziden
• Radiotherapie
• Therapie mit Zytostatika, insbesondere Alkylanzien und Hemmstoffen der Topoisomerase II
• Tabakkonsum
• myelodysplastisches Syndrom in der Vorgeschichte
• klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP)
• familiäre Keimbahnmutationen
• Fanconi-Anämie
• Trisomie 21 (mehr als 20 % in den ersten vier Lebensjahren)

Den größten Einfluss auf die Prognose haben das Alter und molekulare beziehungsweise zytogenetische Veränderungen. Anfang der 2000er betrug die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei unter 30-Jährigen 60 %, zwischen 45 und 54 Jahren 43 %, zwischen 55 und 64 Jahren 23 % und sank mit steigendem Alter weiter. Die Überlebenschancen von Kindern und Jugendlichen liegen andererseits mittlerweile bei über 75 %.

Allgemeine Risikofaktoren sind hohe LDH-Konzentrationen und eine hohe Leukozytenzahl bei Erstdiagnose. Darüber hinaus unterteilt die ELN 2022-Klassifikation erwachsene Patient:innen nach den vorliegenden genetischen Aberrationen bei Erstdiagnose in eine günstige, intermediäre und ungünstige Risikogruppe. So beurteilen die Expert:innen beispielsweise eine NPM1-Mutation bei wildtypischem FLT3 als günstig, wohingegen ein komplexer Karyotyp oder TP53-Mutationen für eine schlechte Prognose sprechen. Diese Klassifikation gilt jedoch nicht für unfitte Erkrankte, die eine intensitätsreduzierte Therapie erhalten.

Einen Sonderfall bildet die Akute Promyelozytenleukämie, die sich zielgerichtet behandeln lässt und bei der die Langzeitüberlebensrate mehr als 80 % beträgt, sofern Patient:innen die initialen Gerinnungskomplikationen überleben.

Die intensive Chemotherapie kann zu Zweitmalignomen und Kardiotoxizitäten führen und die Fruchtbarkeit junger Erkrankter schädigen. Als Folge einer Stammzelltransplantation kann sich außerdem eine chronische Graft-versus-Host-Disease entwickeln.

Onkopedia-Leitlinie „Akute Myeloische Leukämie (AML)“; Stand August 2023

Onkopedia-Leitlinie „Akute Myeloische Leukämie (AML)“; Stand August 2023